4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_рекомендация_Меланома_кожи

комбинации изучены недостаточно.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – IV)

Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений этих препаратов, в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечения рекомендуется регулярно проводить осмотр кожных покровов. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы рекомендуется их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием, при этом терапия ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва в лечении и/или без редукции дозы препарата [158].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ia)

При проведении ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8-10 недель, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию

(RECIST 1.1 или ВОЗ) [159, 160].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ia)

Таблица 7. Режимы назначения ингибиторов BRAF и МЕК

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF или комбинации ингибиторов BRAF и МЕК, или появления признаков непереносимости такой терапии, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется перевести пациента на терапию модуляторами иммунологического синапса – блокаторами рецептора PD1 [148-154, 165]. Режимы применения приведены в таблице 8.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Таблица 8. Режимы применения блокаторов рецепторов PD1

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию не рекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес. [167]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ингибиторов BRAF или одной из комбинаций ингибитора BRAF и МЕК (см. таблицу 7) не рекомендуется переключать пациентов на другой ингибитор BRAF или другую комбинацию ингибитора BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу/кобиметинибу и дабрафенибу/ траметинибу [168, 169]. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

При медленно прогрессирующей метастатической и/или местнораспространенной меланоме (III неоперабельная - IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (блокаторы рецептора PD1, ингибиторы BRAF, комбинация ингибиторов BRAF и МЕК,) или в случае ее непереносимости [170-172]. Режим применения приведен в таблице 9.

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - Ib)

Комментарий: Ипилимумаб является ингибитором антигена 4

цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA 4) и относится к категории иммуно-онкологических препаратов. Ипилимумаб используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3 недели (1, 4, 7 и 10-я недели) , всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал 17%-ный показатель 7-летней общей выживаемости среди всех пациентов с метастатической и/или местнораспространенной формой меланомы, получавших ипилимумаб). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12 неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит) необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами.

Таблица 9. Режим применения блокатора рецептора CTLA4 при меланоме кожи

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [173-181]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 10.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в

отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда, когда это возможно.

Таблица 10. Режимы химиотерапии, имеющие распространение при метастатической меланоме кожи

При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить после каждого 2-3-го цикла (каждые 7-12 недель). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию

(RECIST 1.1 или ВОЗ).[159, 160]

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

У пациентов с мутацией в гене CKIT в качестве терапией первой линии рекомендована либо монотерапия анти-PD1, либо ингибитором CKIT иматинибом#. Лечение иматинибом# проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых редукцией дозы токсических явлений. Режимы применения приведены в таблице 11 [183].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – Ib)

Таблица 11. Режим применения иматиниба# при меланоме кожи

Оценку эффекта терапии рекомендовано проводить не реже 1 раза через каждые 8-10 недель терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см.

таблицу 4, пункт 2.4), а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).[159, 160]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – III)

Не рекомендуется проводить терапию иматинибом# пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене CKIT, так как сведения о клинической пользе от применения иматиниба# у больных без активирующей мутации в гене CKIT отсутствуют[184-187].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ib)

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения иматиниба#, при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса – блокаторами рецептора PD1 [188, 189]. Режимы применения приведены в таблице 8.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – III)

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) иматинибом# или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется

проведение цитотоксической химиотерапии [173-181]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 10.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в

отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более

выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами CKIT или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене CKIT всегда, когда это возможно.

У больных без мутаций в генах BRAF или CKIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется использовать модуляторы иммунологического синапса – блокаторы рецептора PD1 [149-153, 190, 191]. Стандартные режимы применения приведены в таблице 8.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ia)

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии блокаторами рецепторов PD1 (см. также раздел 3.4.5 и таблицу 12) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб [192]. Режим применения приведен в таблице 9.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – IIb)

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокаторов рецептора PD1 нет никаких научных оснований для переключения пациентов на другой блокатор рецепторов PD1. Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к ниволумабу и пембролизумабу. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – IV)

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF или CKIT в опухоли при

сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [173-181]. Наиболее распространенные режимы химиотерапии (монотерапия или комбинации) приведены в таблице 10.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Комментарий: Данный вид лечения менее эффективен в

отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективных ответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF И CKIT всегда, когда это возможно.

Комментарий: Модуляторы иммунологического синапса (ингибиторы рецептора PD1 или CTLA4) представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов, эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммунной системы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевым эффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клеток иммунной системы пациента. Это обуславливает особенности развития клинического и радиологического ответа на лечение.

Рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение проводится не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8-12 недель (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). [149-153, 190, 191, 193].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - Ib)

Рекомендуется использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) [193](см. таблицу 12).

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Таблица 12. Сравнение традиционных критериев (на примере RECIST) и критериев оценки ответа на модуляторы иммунологического синапса (mRECIST или irRC) [193, 194]

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - IIa)

Ингибитор рецептора CTLA4 применяется в режиме ограниченного количества введений – не более 4. В некоторых случаях (при стабилизации заболевания или объективном ответе на лечение более 6 мес., сменившимися прогрессированием заболевания) допускается повторное применение курса лечения ипилимумабом (также не более 4 введений)[170].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

Ингибиторы рецептора PD1 применяются в постоянном режиме с интервалом 2 (ниволумаб) или 3 (пембролизумаб) недели до наступления прогрессирования (см. также раздел 3.4.5 и таблицу 12) или непереносимости, но не более двух лет терапии [149-153, 190, 191].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib)

По данным проведённых исследований отмена терапии у пациентов, достигших полного, частичного ответа на лечение не приводит к прогрессированию заболевания. [195]. В этой

связи, принимая во внимание трудности с доступом к эффективному лечению, может быть рекомендовано прекращение терапии ингибиторами рецептора PD1 также и у пациентов с подтверждённым объективным ответом на лечение (2 последовательных информативных радиологических исследования [КТ или МРТ] с интервалом не менее 8 недель) длящимся более 6 мес.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - IV)

При местнораспространенной форме меланомы кожи с изолированным поражением конечности в отдельных специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», СанктПетербург) может быть выполнена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Данная процедура имеет ограниченную эффективность и может быть рекомендована как метод паллиативной органосохраняющей терапии у больных с местнораспространенной нерезектабельной формой меланомы кожи, не ответивших на стандартную терапию (ингибиторы BRAF/MEK, модуляторы иммунологического синапса) [196-199].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественного лентиго) для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивнопластической операции на лице, одной из рекомендованных лечебных опций является использование крема имихимод# в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в послеоперационном периоде в случае продолженного роста опухоли или позитивных краях резекции или в качестве самостоятельного метода лечения [200-202].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III)

Рекомендуется строить алгоритм выбора тактики лечения у больных с метастазами в головной мозг на основании следующих критериев [203, 204].

Экстракраниальное распространение заболевания и его контроль