6 курс / Кардиология / Аритмии_сердца_Механизмы,_диагностика,_лечение_в_3_х_томах_Том_3

Рис. 6.4. Влияние частоты сердечных сокращений на амплитуду задержанной постдеполяризации и триггерный автоматизм волокон Пуркинье у собаки при действии токсической концентрации сердечных гликозидов (А-Г).

В нижней части, каждого фрагмента — серия из 6 стимулов. Обратите внимание; при уменьшении длительности цикла (ДЦ) подпороговая постдеполяризация количественно возрастает, в результате чего увеличивается число триггерных потенциалов действия [31].

Изменение внеклеточной концентрации калия, несомненно, влияет на электрофизиологические проявления интоксикации сердечными гликозидами. При низком внеклеточном уровне калия повышается вероятность связывания гликозидов с рецепторами. Кроме того, снижение внеклеточной концентрации калия как таковое (безотносительно к действию сердечных гликозидов) ускоряет развитие спонтанной деполяризации в фазу и усиливает автоматизм. И наоборот, при повышении внеклеточной концентрации калия связывание сердечных гликозидов с Na—K АТФазой уменьшается. Однако при уровнях, превышающих верхнюю границу нормы, увеличение внеклеточного содержания калия ускоряет реполяризацию и уменьшает трансмембранную разность потенциалов в покое, а также амплитуду и скорость нарастания потенциала действия. В конце концов это может послужить причиной значительного замедления проведения [10]. Любое отклонение внеклеточной концентрации калия, выходящее за пределы нормального диапазона, в сочетании с избытком сердечных гликозидов может вызвать и усилить нарушения проведения и ускорить развитие эктопической активности в предсердиях и желудочках.

Другим ионом, изменяющим реакцию миокарда на сердечные гликозиды, является кальций. Повышение внеклеточного уровня кальция приводит к смещению порогового потенциала в сторону более положительных потенциалов и, что более важно, способно увеличить транзиторный входящий ток, вызывающий задержанную постдеполяризацию. И наоборот, уменьшение внеклеточного содержания кальция приближает пороговый потенциал к уровню потенциала покоя, повышая тем самым возбудимость миокарда [10].

Таким образом, повышение внеклеточных концентраций ионов калия и кальция может иметь неблагоприятные последствия в условиях интоксикации сердечными гликозидами; поэтому при интоксикации следует предпринять необходимые условия для поддержания нормального уровня как этих ионов, так и ионов магния.

Возраст, по-видимому, тоже влияет на электрофизиологические эффекты сердечных гликозидов. Экспериментально было показано, что в сердце новорожденных необходимы более высокие концентрации сердечных гликозидов для проявления

эффектов, типичных для интоксикации. И наоборот, в миокардиальных препаратах, полученных у более старых животных, токсические эффекты сердечных гликозидов вызываются намного легче [15]. И наконец, наибольшей чувствительностью к сердечным гликозидам обладают пораженные ткани сердца, где интоксикация развивается особенно быстро [16].

Вегетативная нервная система

Следует отметить, что один из важнейших эффектов сердечных гликозидов связан с их влиянием на вегетативную нервную систему [17, 18]. Сердечные гликозиды достоверно повышают вагусный тонус, а следовательно, увеличивают высвобождение ацетилхолина. Это особенно хорошо заметно в предсердиях, где лучше развита парасимпатическая иннервация. Усиленное высвобождение ацетилхолина вызывает гиперполяризацию клеток предсердий и синусового узла, уменьшая таким образом наклон деполяризации в фазу 4 и частоту возбуждений автоматических волокон.

Влияние сердечных гликозидов на вегетативную нервную систему имеет несколько аспектов. При их действии на парасимпатическую нервную систему наблюдаются как центральные, так и периферические эффекты. Изменяется как афферентная, так и эфферентная активность, а также первичная обработка сигналов в центральной нервной системе. Влияние на афферентную импульсацию в основном связано с действием на барорецепторы и хеморецепторы, особенно на рецепторы каротидного синуса и дуги аорты [17]. По-видимому, в миокарде также существуют рецепторы, усиливающие афферентную импульсацию в присутствии сердечных гликозидов. Возрастание афферентной активности при введении сердечных гликозидов, скорее всего, является следствием облегчения передачи импульсов в ганглиях. Важное значение имеет и то, что сердечные гликозиды усиливают реакцию миокарда на парасимпатическую активность, особенно синусового узла и АВ-узла

[19].

Влияние сердечных гликозидов на симпатическую нервную систему требует дополнительного изучения, но, по-видимому, оно проявляется лишь на высоких уровнях [17]. Во-первых, активность симпатической системы изменяется лишь при явно токсических концентрациях сердечных гликозидов. Во-вторых, избыток сердечных гликозидов, вероятно, вызывает высвобождение катехоламинов из окончаний симпатических нервов или же препятствует обратному захвату катехоламинов. Высвобождение катехоламинов может потенцировать токсическое действие сердечных гликозидов, по-видимому, вследствие усиления автоматизма эктопических водителей ритма, частично за счет повышения амплитуды задержанной постдеполяризации.

Фармакок инетика

С точки зрения химической структуры сердечные гликозиды состоят из агликона (называемого также «генином»), связанного с 1—4 остатками Сахаров. Фармакологические свойства сердечных гликозидов определяются генином, а факторы, влияющие на фармакокинетику, — остатками Сахаров (рис. 6.5).

Фармакокинетические исследования показали, что действие дигоксина хорошо описывается двухкомпартментной моделью (рис. 6.6), причем у здоровых людей с нормальной функцией почек характерное время фазы распределения (альфа-фаза) в среднем составляет около 36 ч. Внутривенное введение является наиболее быстрым способом достижения необходимой концентрации; вводить сердечные гликозиды внутримышечно не рекомендуется [20]. Дигоксин обычно выводится из организма в неизмененной форме, но у некоторых больных (около 10%) он в относительно большом количестве выделяется в виде неактивных редуцированных метаболитов [21].

Препараты сердечных гликозидов абсорбируются в желудочно-кишечном тракте, причем скорость и полнота поглощения связаны обратной зависимостью с зарядом молекулы [22]. Дигоксин в виде эликсира абсорбируется на 85%, а в стандартной

таблетированной форме — на 60—75%. В норме около 20% молекул связывается с белками плазмы крови, а фармакологически активны только свободные молекулы [23].

Установившийся уровень дигоксина достигается лишь после 4—5 периодов полураспада (т. е. около 1 нед у больных с нормальной функцией почек) [24]. Следует отметить, что у тучных больных фармакокинетика дигоксина слабо меняется даже при значительной потере жировой ткани, поэтому при расчете дозы для данной массы тела нужно исключить вклад жировых тканей [25].

Рис. 6.5. Схема получения дигоксина, дигитоксина и оуабаина.

Основной пул дигоксина в теле сосредоточен в скелетных мышцах, но его концентрация на 1 г ткани значительно выше в почках и сердце. Несмотря на то что дигоксин в основном выводится из организма с почечной экскрецией, у некоторых больных он заметно метаболизируется до дигидродигоксина и дигидродигоксигенина. Количество этих метаболитов зависит как от биодоступности препарата, так и от состава бактериальной флоры в желудочно-кишечном тракте. Следовательно, при одновременном применении антибиотиков, изменяющих кишечную флору, количество «эффективного препарата» может увеличиться даже без изменения принимаемой дозы дигоксина [26].

Рис. 6.6. Сравнительные фармакокинетические данные, полученные при внутривенном, внутримышечном и пероральном введении дигоксина [20].

Так как дигоксин способен проникать через плацентарный барьер, его концентрация в пупочной артерии приблизительно соответствует его уровню в венозной крови матери. При назначении детям рекомендуемые дозы рассчитываются в миллиграммах на килограмм массы тела; они, как правило, выше, чем для взрослых; при таком способе расчета дозы достигается более высокая концентрация дигоксина в плазме крови [27].

Биод оступ н ост ь

Сравнительные исследования биодоступности таблеток дигоксина, выпускаемых различными фирмами, которые были проведены за последние 10 лет, показал, что диапазон скорости растворения может быть очень широким, в результате чего возможна значительная вариабельность биодоступности, а значит, и уровня дигоксина в плазме крови [28]. Биодоступность может изменяться при синдромах нарушения абсорбции. Всасывание дигоксина в кровь во время (или сразу после) еды также снижает пик его концентрации в сыворотке или плазме крови, но относительно мало влияет на общее количество препарата, абсорбированного в нормальном желудочно-кишечном тракте. Такие препараты, как холестирамин, каолин-пектин и невсасывающиеся препараты для понижения кислотности, могут уменьшать абсорбцию (табл. 6.2 и 6.3). Проблемы, связанные с биодоступностью, можно уменьшить, если использовать дигоксин в геле в виде капсул (Lanoxi-Caps, состав, который по своей биодоступности близок эликсиру) [29].

Уровен ь сердечных гл икозидов в сыворотке крови

Измерение уровня сердечных гликозидов в большинстве клиник производится радиоиммунным методом [30]. Этот метод обладает целым рядом недостатков, включая потенциальные ошибки, связанные с остатками в сыворотке или плазме радиоизотопов, использовавшихся для диагностических целей. Хотя между сывороточным уровнем сердечных гликозидов и их фармакологическим действием, повидимому, существует значительная прямая связь, она может изменяться у больных с сердечным или легочным заболеванием, а также у пожилых людей (см. ниже). Какоголибо определенного сывороточного уровня, позволяющего достоверно провести различие между токсической и терапевтической концентрациями дигоксина, не существует [3-1].

Таблица 6.2. фармакокинетическое взаимодействие различных препаратов с сердечными гликозидами

Таблица 6.3. Некоторые факторы, влияющие на толерантность к сердечным гликозидам

Значительное улучшение гемодинамических функций, по-видимому, достигается при уровне дигоксина 1—1,5 нг/мл. Однако при общепринятом «терапевтическом» уровне дигоксина часто не удается достичь оптимального контроля за сердечным ритмом во время физической нагрузки у больных с мерцанием предсердий. Согласно данным Goldman и соавт. [32], хороший контроль желудочковых ответов достигается у 39% больных только при сывороточном уровне дигоксина 2,5 нг/мл или выше. Улучшение характеристик сердечного ритма часто наблюдается при его комбинации с бета-блокаторами или верапамилом, назначаемым в разумных дозах.

Взаимодействие лекарственных препаратов с сердечным и гликозидами

В 1978 г. появилось первое сообщение о том, что назначение хинидина больным, получающим сердечные гликозиды, почти удваивает концентрацию дигоксина

в сыворотке крови [33]. Механизм такого эффекта является многоплановым и включает следующее:

1)уменьшение объема распределения дигоксина, что, возможно, отражает вытеснение дигоксина хинидином из мест связывания;

2)обусловленное хинидином снижение почечного и внепочечного клиренса дигоксина. Последний фактор, по-видимому, в большой степени связан с уменьшением секреции дигоксина в почечных канальцах [34, 35]. Повышение уровня дигоксина в сыворотке крови прямо, но не линейно зависит от дозы хинидина. Показано также, что хинин, являющийся правым изомером хинидина, увеличивает период полураспада дигоксина.

амиодароном [36]. Этот эффект, по-видимому, обусловлен снижением почечного и внепочечного клиренса с сопутствующим увеличением периода полураспада; при приеме амиодарона не отмечено никаких изменений объема распределения дигоксина. Антиаритмические препараты, такие как прокаинамид, дизопирамид, мекситил, флекаинид и этмозин, по-видимому, не влияют на фармакокинетику дигоксина [37], однако следует остерегаться возможного фармакодинамического взаимодействия, например угнетения проведения.

Было показано, что верапамил, блокатор кальциевых каналов, вызывает зависимое от дозы повышение уровня дигоксина вследствие уменьшения как почечного, так и внепочечного клиренса, причем почечный фактор, по-видимому, обусловлен угнетением секреции дигоксина в почечных канальцах [38]. Другие блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем, оказывают менее выраженное действие, а нифедипин, скорее всего, вовсе не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Диуретики составляют еще один класс сердечно-сосудистых препаратов, способных взаимодействовать с дигоксином. Однако данные об изменении уровня дигоксина у больных, принимающих такие препараты, как и гипотезы о механизмах, участвующих в подобном взаимодействии, остаются противоречивыми. Кроме влияния на уровень калия в сыворотке крови, высокие дозы диуретиков могут уменьшать выведение дигоксина посредством снижения скорости гломерулярной фильтрации при сокращении сосудистого объема. Диуретики, слабо снижающие содержание калия в крови (такие как спиронолактон), могут угнетать секрецию дигоксина в почечных канальцах, повышая тем самым его уровень в сыворотке. Триамтерен снижает внепочечный (но не почечный) клиренс дигоксина, тогда как амилорид повышает почечный клиренс дигоксина, но уменьшает его внепочечную экскрецию [37].

Фармакокинетику дигоксина могут изменять и некоторые другие препараты, в том числе индометацин, который повышает уровень дигоксина у недоношенных младенцев. Риампин существенно снижает уровень дигоксина в сыворотке крови больных, у которых проводится диализ. Объяснение этого эффекта может быть связано с ускорением биотрансформации, уменьшением абсорбции препарата или увеличением его печеночной экскреции [37].

Факторы, влияющие на дозировку сердечных гликозидов

Почечная экскреция дигоксина в значительной мере зависит от скорости гломерулярной фильтрации [31]. У больных с нарушением функции почек выведение дигоксина происходит параллельно клиренсу креатинина. Количество дигоксина, удаляемого при перитонеальном диализе, невелико; при экстракорпоральном диализе дигоксин выводится со скоростью, составляющей лишь 10% от наблюдаемой при нормальной функции почек [39, 40].

чувствительности сердечно-сосудистой системы к дигоксину в первые 24 ч после проведения искусственного кровообращения, что увеличивает риск развития токсических нарушений ритма [41, 42].

Как отмечалось ранее, взаимодействие калия с сердечными гликозидами оказывает весьма сложное влияние на АВ-проведение. Как повышение, так и снижение сывороточного уровня калия могут угнетать предсердно-желудочковое проведение, так что предопределить суммарный эффект умеренной гиперкалиемии у больных, получающих сердечные гликозиды, довольно трудно. При умеренной гиперкалиемии возможно либо дальнейшее угнетение АВ-проведения, либо его улучшение. Гипокалиемия также способна усилить АВ-блокаду, вызванную избытком сердечных гликозидов; более того, она повышает автоматизм, усугубляя проявление эктопического автоматизма, обусловленного интоксикацией дигоксином [43].

Оценка влияния повышенного уровня кальция в сыворотке крови больных, получающих сердечные гликозиды, весьма противоречива, однако, согласно ряду сообщений, введение кальция таким больным может вызвать опасные нарушения ритма

[44, 45].

Кардиотоксические эффекты у больных, получающих сердечные гликозиды, могут наблюдаться и при гипомагниемии. Имеются данные об улучшении состояния больных с нарушениями ритма, развившимися вследствие интоксикации сердечными гликозидами, при введении сульфата магния [43].

Анестетики, такие как циклопропан и суксаметониум, способны усилить автоматизм; снижение толерантности к сердечным гликозидам может также наблюдаться при фторотановой анестезии [43].

Хотя, согласно имеющимся данным, дефибрилляция импульсами постоянного тока вызывает появление наджелудочковых и желудочковых экстрасистол и нарушений ритма у больных, получающих сердечные гликозиды [46], недавно было опубликовано сообщение о больных, получавших в аналогичной ситуации обычные дозы гликозидов без каких-либо признаков токсичности [47].

По-прежнему остается неясным, повышается ли частота возникновения желудочковых нарушений ритма при приеме терапевтических доз дигоксина на фоне острого инфаркта миокарда. В группе больных с хроническим заболеванием легких действительно наблюдается повышенная склонность к развитию нарушений ритма сердца, однако не совсем ясно, является ли токсическое действие гликозидов единственным причинным фактором [43].

Обычно считается, что гипотиреоидные больные более чувствительны к дигоксину, тогда как у гипертиреоидных больных чувствительность к нему понижена. Подобная чувствительность может объясняться (по крайней мере частично) замедленным выведением дигоксина почками в гипотиреоидной группе и ускоренной экскрецией — в гипертиреоидной группе [43]. Кроме того, действительные изменения чувствительности к сердечным гликозидам происходят при наличии дисфункции щитовидной железы [31].

Электрокардиографические проявлен ия инто ксикации сердечным и гликоз идами

Основные проявления интоксикации сердечными гликозидами — угнетение пейсмекерной функции, замедление проведения и развитие эктопической активности [57]. В табл. 6.4 приведены основные нарушения ритма, связанные с избыточным приемом сердечных гликозидов.

Эктопические нарушения ритма в условиях интоксикации сердечными гликозидами, скорее всего, связаны с усилением автоматизма, развитием циркуляции возбуждения или появлением «триггерных» нарушений ритма, обусловленных на клеточном уровне осцилляторными следовыми потенциалами (см. выше). Изменения характеристик собственного автоматизма являются наиболее вероятным механизмом возникновения непароксизмальной узловой тахикардии (рис. 6.7) и ритма ускользания АВ-узла, а также (в редких случаях) двунаправленной желудочковой тахикардии (рис. 6.8). В клинических условиях автоматическую природу нарушения ритма следует заподозрить при постепенном появлении и исчезновении аритмии, сопровождающейся сливными комплексами и признаками «протекции». Такие нарушения ритма, как мерцание предсердий, преждевременные желудочковые возбуждения и

возникновение которой клинически четко коррелирует с интоксикацией сердечными гликозидами, достоверно пока не определен, т. е. неясно, связана ли аритмия с циркуляцией возбуждения или с усилением автоматизма.

Рис. 6.7. Непароксизмальная желудочковая тахикардия с АВ-диссоциацией [57].

Таблица 6.4. Основные нарушения ритма, связанны» с интоксикацией сердечными гликозидами

1.Эктопические ритмы, связанные с циркуляцией возбуждения или с усилением автоматизма (предсердная тахикардия с блокадой, мерцание предсердий, трепетание предсердий, непароксизмальная узловая тахикардия, реципрокная тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, трепетание и фибрилляция желудочков, «двунаправленная» желудочковая тахикардия, парасистолическая желудочковая тахикардия, эктопическая активность одновременно в нескольких местах специализированной проводящей системы)

2.Угнетение водителей ритма (остановка синусового узла)

3.Угнетение проведения (блокада синусового узла, блокада АВ-узла, блок выхода)

Интоксикация сердечными гликозидами чаще всего проявляется нарушениями проведения, хотя могут возникать и другие расстройства, например угнетение синусового узла со значительным замедлением ритма, остановка синусового узла или блок выхода возбуждения из синусового узла в миокард предсердия. Нарушения проведения обычно связаны с блокадой АВ-узла или блоком выхода. Нарушения внутрижелудочкового проведения при интоксикации сердечными гликозидами наблюдаются редко. Частым проявлением интоксикации при синусовом ритме является АВ-блокада I или II степени (почти всегда по типу Венкебаха). АВ-блокада III степени редко возникает при сохранении синусового ритма; однако при наличии мерцания предсердий АВ-блокада высокой степени с ритмом ускользания АВсоединения или других участков проводящей системы наблюдается гораздо чаще. АВблокада высокой степени — довольно обычное явление при случайной или суицидальной передозировке сердечных гликозидов.

Рис. 6.8. Двунаправленная желудочковая тахикардия (первый день) и синусовый ритм (четвертый день)

[57].

Рис. 6.9. Ритмограммы при непароксизмальной желудочковой тахикардии с блоком выхода, напоминающим блокаду АВ-узла высокой степени. Основной ритм сердца задается мерцанием предсердий, а наблюдаемые интервалы RR кратны длине основного цикла [57].

При интоксикации сердечными гликозидами могут наблюдаться различные формы блока выхода. Он может возникать на уровне синусового узла или проявляется нарушениями с вовлечением АВ-соединения и дистальной части проводящей системы (рис. 6.10). Электрофизиологический механизм, по-видимому, не связан с собственными свойствами пейсмекерных клеток; скорее он имеет отношение к нарушению проведения между клетками водителя ритма и окружающей тканью.

Другой относительно специфической формой нарушения ритма при интоксикации сердечными гликозидами является усиление автоматизма сразу в нескольких эктопических фокусах, особенно в сочетании с угнетением проведения (например, одновременное проявление ритма АВ-соединения и желудочкового эктопического ритма или предсердной тахикардии с блоком) (рис. 6.11).

Как уже упоминалось в этой главе, частым проявлением интоксикации сердечными гликозидами в электрофизиологических экспериментах является развитие задержанной постдеполяризации. Поэтому и в клинических условиях следует ожидать возникновения нарушений ритма по механизму «триггерного автоматизма». Однако точная диагностика этой аритмии у больных затруднительна. Одной из клинических форм аритмии, возможно, связанной с триггерным автоматизмом, является ускоренный ритм АВ-соединения, который возникает после одиночной экстрасистолы (рис. 6.12). Преждевременные возбуждения желудочков и стабильная желудочковая тахикардия также развиваются по такому механизму, но в клинических условиях это трудно доказать.