© М.М. Константинова , 2002 г. УДК 615.243.6
|
НОВЫЕ |
|
|
ПОДДЕРЖИВАЮЩИЕ |
|
|
СРЕДСТВА |
|
|
(ПРОТИВОРВОТНЫЕ, |
|
Санкт-Петербургская |
БИСФОСФОНАТЫ, |
|
последипломного |
КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ |
|
медицинская академия |
|
|
образования, |
ФАКТОРЫ) |
|
Санкт-Петербург |
||
|
|
|
|
М.М. Константинова |
|
|
|
|
Наряду с традиционными |
Наряду с традиционными методами противоопухолевого лечения |
|
методами |
в клинической онкологии все более прочные позиции занимает под- |
|
противоопухолевого лечения |
держивающая терапия, позволяющая не только предупредить или |
|
в клинической онкологии все |
уменьшить проявления нежелательных побочных эффектов лекар- |
|
более прочные позиции |
||
ственной и лучевой терапии, но и в значительной степени умень- |
||
занимает поддерживающая |
||
шить степень проявления тяжелых осложнений, обусловленных рас- |
||
терапия, позволяющая не |
||
пространенным опухолевым процессом и, тем самым, повысить ка- |
||
только предупредить или |
||
чество жизни больных. |
||
уменьшить проявления |
||
|
||
нежелательных побочных |
Лекарственные средства, используемые для купирования |
|
эффектов лекарственной и |
||
лучевой терапии, но и в |
индуцируемой химиотерапией и лучевой терапией |
|
значительной степени |
тошноты и рвоты |
|
уменьшить степень |
I. Антагонисты рецепторов серотонина (5-НТ3 ): |
|
проявления тяжелых |
Индуцированные химиотерапией тошнота и рвота многими больны- |
|
осложнений, обусловленных |
ми воспринимаются как наиболее тяжелые побочные реакции цитоста- |
|
распространенным |
тического лечения. Неконтролируемые тошнота и рвота не только ухуд- |
|
опухолевым процессом и, |
шают качество жизни больных, вызывая тяжелый физиологический и |
|
|
тем самым, повысить |
психологический дискомфорт, но и приводят к серьезным последстви- |
|
качество жизни больных. |
||
ям, как для больного, так и для медицинского персонала. |
||
|
||
|
Целью адекватного антиэметического лечения тошноты и рвоты, ин- |
|
|
дуцированной химиотерапией или лучевой терапией, является: |
|
|
– предупреждение развития и купирование острой тошноты и рвоты, |
|
|
– предупреждение развития и купирование отсроченной тошноты и |
|
|
рвоты, |
|
|
– предупреждение формирования рефлекторной предварительной |
|
|
рвоты. |
|
|
Патогенез индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты сло- |
|
|
жен и до настоящего времени окончательно не установлен. Известно, |
|
|
рвотный рефлекс вызывается посредством возбуждения рвотного цент- |
|
|
ра сигналами, которые поступают из хеморецептортриггерной зоны, рас- |
|
|
положенной в стволе головного мозга, хромаффинной ткани желудоч- |
|
|
но-кишечного тракта и кортикальных центров. Передача нервных им- |
|
|
пульсов осуществляется нейротрансмиттерами – допамином, серото- |
|
|
нином, гистамином, норадреналином, нейрокинином и другими субстан- |
|
|
циями, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами и |
|
|
реализуют рвотный рефлекс. |
|
|
Препараты, используемые для профилактики и купирования инду- |
|
|
цированной химиотерапией тошноты и рвоты, относятся к различным |
|
|
фармакологическим группам (табл. 1). |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
309 |
|
|
|
|
М.М. Константинова |
Practical oncology |
|
|
|
Таблица 1 |
Препараты, используемые для профилактики и купирования индуцированной химиотерапией тошноты и рвоты
Трансмиттер передачи нервных |
|
Фармакологическая группа |
|
Лекарственные препараты |
||
импульсов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Допамин |
|
|
Антагонисты рецепторов допамина (D2): |
|||
|
|
Фенотиазины |
|
Прохлорперазин, тиэтилперазин, |
||
|
|
|
|
|
|
этаперазин, хлорпромазин |
|
|
Бутерофеноны |
|
Галоперидол, дроперидол |
||
|
|
Замещенные бензамиды |
|
Метоклопрамид, домперидон |
||
|
|
|
|
|||
Серотонин |
|
Антагонисты рецепторов серотонина (5-НТ3): |
||||
|
|
Трописетрон (Navoban) |
|
|
||
|
|
Гранисетрон (Kitril) |
|
|
||
|
|
Ондансетрон (Zofran) |
|
|
||
|
|
|
|
|||
Субстанция Р (нейропептид) |
|
Антагонисты рецепторов нейрокинина (NK-1) |
||||
|
|
|
|
|
||
|
|
L-754,030 |
|
|
||
|
|
CJ-11,974 |
|
|
||
|
|
MK-0869 |
|
|
||
|
|
|
|
|
||
Гистамин |
|
|
Антигистаминные препараты |
|||
|
|
|
|
|
||
Норадреналин и другие субстанции |
|
|
Прочие препараты |
|||
|
|
|
|
|||
В настоящее время очевидно, что механизм воз- |
|
по степени антагонизма в отношении 5-НТ3 рецеп- |
||||
|
||||||
никновения индуцированной химиотерапией ост- |
|
торов, обладает большей селективностью и взаи- |
||||
рой, отсроченной и рефлекторной, предупрежда- |
|
модействует с 5-НТ3 рецепторами, в то время как |
||||
ющей тошноты и рвоты различен. |
|
|
ондансетрон и трописетрон обладают сродством |
|||
Предполагают, что ведущая роль в качестве |
|
и к другим рецепторам, включая 5-НТ1à, 5-ÍÒ1â, |
||||
медиатора рвотного рефлекса при возникновении |
|
5-ÍÒ1ñ, 5-ÍÒ2, α |
1, α 2 и β адренергическими, допа- |
|||
острой тошноты и рвоты принадлежит серотони- |
|
миновыми D2, µ |
-опиоидными или бензодиазепи- |
|||
ну. В результате проведения цитостатической хи- |
|
новыми, κ - и δ -рецепторам [2, 3, 4, 6, 9, 11, 15]. |
||||
миотерапии происходит высвобождение серотони- |
|
Обладая высоким сродством к 5-НТ3 рецепторам |
||||
на (5-гидрокситриптамина, или 5-НТ) из повреж- |
|
энтерохромаффинных клеток, гранисетрон, в от- |
||||
денных энтерохромаффинных клеток слизистой |
|
личие от ондансетрона, способен блокировать |
||||
оболочки желудочно-кишечного тракта [8]. Серо- |
|
высвобождение серотонина еще до его поступле- |
||||
тонин взаимодействует с 5-НТ3 рецепторами аф- |
|
ния в кровоток [5, 12]. |
||||
ферентных нейронов блуждающего нерва и ЦНС, |
|
В клинических исследованиях установлено, что |
||||
что приводит к возбуждению рвотного центра. |
|
при условии применения в разных суточных до- |
||||
Синтезированы несколько лекарственных |
|
зах и режимах: трописетрон в дозе 5 мг/сут, гра- |
||||
средств, антагонистов рецепторов серотонина тре- |
|
нисетрон – 2–3 мг/сут и ондансетрон – 32 мг/сут |
||||
тьего типа (5-НТ3 рецепторов), обладающих спо- |
|
обладают сравнимой антиэметической активнос- |
||||
собностью связываться с 5-НТ3 рецепторами. К |
|
тью. При использовании препаратов в указанных |
||||
представителям этой группы лекарственных |
|
суточных дозах лечебный эффект достигается в |
||||
средств относят трописетрон, ондансетрон, гра- |
|
80–90% наблюдений при умеренноэметогенной и |
||||
нисетрон, которые выпускаются в лекарственных |
|
в 49–72% наблюдений при высокоэметогенной хи- |
||||
формах для инъекций и приема внутрь, а ондан- |
|
миотерапии цисплатином [13]. Однако в рандоми- |
||||
сетрон и в суппозиториях, и не нашедший широ- |
|
зированных исследованиях, проведенных с ис- |
||||
кого применения – доласетрон. |
|
|
пользованием двойного слепого метода, между |
|||
Однако между этими препаратами существуют |
|
препаратами установлены различия в способнос- |
||||
определенные различия в отношении избиратель- |
|
ти купировать острую и отсроченную рвоту. Эти |
||||
ности их действия и способности купировать ост- |
|
различия оказались более отчетливы между гра- |
||||
рую и отсроченную тошноту и рвоту, вызванную |
|
нисетроном и ондансетроном, чем при сопостав- |
||||
проведением цитостатической терапии (химиоте- |
|
лении гранисетрона с трописетроном. При назна- |
||||
рапии и лучевой терапии). |
|
|
|
чении гранисетрона купирование рвоты, обуслов- |
||
Сравнительные исследования показали, что гра- |
|
ленной введением цисплатина в дозе >50 мг/м2, |
||||
нисетрон превосходит ондансетрон и трописетрон |
|
было достигнуто в 64% наблюдений по сравне- |
310 |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
|
|
|
|
Practical oncology |
М.М. Константинова |
|
|
|
|
нию с 49% при терапии ондансетроном. Причем, |
|
средств – антагонистов рецепторов нейрокинина- |
|
||
гранисетрон эффективен у больных, не ответив- |
|
1 (NK-1), участвующих в механизмах возникно- |
ших на терапию ондансетроном. |
|
вения рвоты. |
Показания к назначению: |
|
II. Антагонисты рецепторов нейрокинина-1 |
– предупреждение развития и/или купирование |
|
(NK-1 рецепторов) |
острой и отсроченной тошноты и рвоты, обуслов- |
|
Гипотеза о различиях в механизмах развития |
ленной цитотоксической терапией (при использо- |
|
острой и отсроченной тошноты и рвоты в настоя- |
вании высокоэметогенных цитостатиков у взрос- |
|
щее время находит подтверждение. Предполага- |
лых и детей, лучевой терапии); |
|
ют, что основная роль в качестве медиатора рвот- |
– отсутствие эффекта антиэметиков других фар- |
|
ного рефлекса при возникновении отсроченной |
макологических групп при использовании цитос- |
|
тошноты и рвоты принадлежит нейропептиду – |
татиков средней или низкой эметогенности, луче- |
|
субстанции Р, который взаимодействует со специ- |
вой терапии. |
|
фическими нейрокининовыми рецепторами |
Достоинством ингибиторов 5-НТ3 рецепторов |
|
(NK-1). |
является отсутствие экстрапирамидных рас- |
|
Исследование антагонистов рецепторов NK-1: |
стройств и влияния на функцию сердечно-сосу- |
|
L-754.030; CJ-11.974; MK-0869 у больных, подвер- |
дистой системы, печени и почек, что позволяет |
|
гавшихся высокоэметогенной терапии цисплати- |
их использовать у больных с сопутствующей те- |
|
íîì â äîçå >70 ìã/ì2 позволило установить, что |
рапевтической патологией. |
|
комбинация ондансетрона и дексаметазона более |
Возможные нежелательные эффекты. Голов- |
|
эффективна в отношении контроля острой тош- |
ная боль, головокружение, слабость, боли в живо- |
|
ноты и рвоты, в то время как в профилактике от- |
те, поносы. |
|
сроченной тошноты и рвоты лучшие результаты |
Противопоказания – гиперчувствительность к |
|
достигнуты при применении комбинации антаго- |
антагонистам 5-НТ3 рецепторов. |
|
нистов NK-1 рецепторов с высокими дозами кор- |
Рекомендуемая доза и режим введения: |
|
тикостероидов. Кроме того, комбинация ондансет- |
трописетрон: |
|
рона, кортикостероидов и антагониста NK-1 ре- |
– у взрослых в дозе 5 мг/сут, однократно, в день |
|
цепторов, используемых в различных суточных |
введения цитостатиков – внутривенно; в последу- |
|
дозах, оказалась более эффективной по сравнению |
ющие дни – 5 мг/сут, однократно, внутрь; |
|
с использованием комбинации первых двух из |
– у детей – в день введения цитостатиков – 0,2 |
|
упомянутых препаратов в отношении предупреж- |
мг/кг (максимально 5 мг) однократно, внутривен- |
|
дения тошноты и рвоты при проведении много- |
но; в последующие дни 0,2 мг/кг (максимально |
|
кратных курсов химиотерапии [16]. Интересно со- |
5 мг), однократно, внутрь; |
|
общение в отношении профилактики отсроченных |
гранисетрон: |
|
рвот цизапридом (Coordinax, Peristil, Periperide, |
– у взрослых в дозе 3 мг/сут, однократно, в день |
|
Cisapro, Cisap) – препаратом, повышающим тонус |
введения цитостатиков – внутривенно; в последу- |
|
и двигательную активность желудочно-кишечно- |
ющие дни – 3 мг/сут, однократно, внутрь; |
|
го тракта, который является антагонистом 5-НТ4 |
ондансетрон: |
|
рецепторов и используется в дозе 10 мг, 3 раза в |
– у взрослых в дозе 24–32 мг/сут (с разделени- |
|
день, внутрь, во 2, 3-й и 4-й день от начала хими- |
ем на три введения), в день введения цитостати- |
|
отерапии при недостаточном контроле за острой |
ков – внутривенно; в последующие дни – 24–32 |
|
и отсроченной тошноте и рвоте. |
мг/сут (с разделением на три введения), внутрь. |
|
|
К сожалению, контроль за индуцированной |
|
Бисфосфонаты |
тошнотой и рвотой при использовании антагони- |
|
У больных злокачественными опухолями с ме- |
ñòîâ 5-ÍÒ3 рецепторов достигается далеко не у |
|
тастазами в кости высок риск развития осложне- |
всех больных. В этих клинических ситуациях, при |
|
ний, не только существенно ограничивающих под- |
недостаточном эффекте ингибиторов 5-НТ3 рецеп- |
|
вижность пациентов, но и доставляющих большие |
торов рекомендуется комбинация ингибиторов |
|
страдания. Комплексное лечение таких осложне- |
5-ÍÒ3 рецепторов с кортикостероидами (декса- |
|
ний, как болевой синдром, патологические пере- |
метазон в дозе 4–8 мг/сут, внутрь) и/или меток- |
|
ломы, компрессия костного мозга, гиперкальцие- |
лопрамидом. |
|
мия включает использование лекарственного, лу- |
Новые перспективы преодоления рефрактерно- |
|
чевого и хирургического методов терапии, позво- |
сти к антагонистам 5-НТ3 рецепторов, открывают |
|
ляющих значительно улучшить качество жизни |
опубликованные данные о совместном примене- |
|
больных. Современная стратегия лекарственной |
нии антагонистов 5-НТ3 рецепторов, дексаметазо- |
|
терапии этого контингента больных предусматри- |
на и соединений из нового класса лекарственных |
|
вает применение бисфосфонатов, ингибирующих |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
311 |
|
|
|
|
М.М. Константинова |
|
Practical oncology |
|
|
|
резорбцию кости и прогрессию костных метаста- |
|
– захватываются остеокластами и нарушают |
|
||
зов и тем самым снижающих риск развития ос- |
|
формирование цитоскелета, необходимого для |
ложнений, обусловленных метастатическим пора- |
|
прикрепления остеокласта к костной ткани, |
жением костей. Бисфосфонаты также используют- |
|
– снижают секрецию лизосомальных фермен- |
ся для лечения гиперкальциемии. |
|
тов остеокластами, |
Изучение молекулярной биологии опухолей |
|
– увеличивают апоптоз остеокластов, что под- |
позволило уточнить механизм развития костных |
|
тверждается появлением особых изменений в |
метастазов при солидных опухолях и множествен- |
|
клетке и структуре ядра, |
ной миеломе. Установлено, что опухолевые клет- |
|
– одновременно отмечается потеря клетками- |
ки продуцируют множество факторов, включая |
|
предшественниками остеокластов способности |
белок, ассоциированный с паратиреоидным гор- |
|
дифференцировки и созревания, что приводит к |
моном (сходный с паратиреоидным гормоном). |
|
уменьшению числа остеокластов, |
Этот белок, прямо или косвенно, активирует ос- |
|
– подавляют передачу межклеточных сигналов |
теокласты к резорбции кости. При этом происхо- |
|
и процессов передачи сигналов, |
дит высвобождение многих цитокинов и факто- |
|
– ингибируют миграцию остеокластов, |
ров роста, включая интерлейкин-6, трансформи- |
|
– ингибируют адгезию опухолевых клеток, |
рующий фактор роста β и другие, которые, в свою |
|
– воздействуют на остеобласты и макрофаги в |
очередь, не только привлекают опухолевые клет- |
|
зоне костной резорбции, ингибируя синтез остео- |
ки в костную ткань, но и стимулируют их рост и |
|
кластстимулирующих факторов, |
пролиферацию. Таким образом, замыкается круг |
|
– индуцируют апоптоз в клетках миеломы че- |
патологической деструкции кости. |
|
ловека. |
Все бисфосфонаты характеризуются наличием |
|
Бисфосфонаты, аналоги пирофосфата, исполь- |
бифосфоновой структуры, обеспечивающей ак- |
|
зуются в качестве средств терапии при злокаче- |
тивное связывание с костным матриксом, и боко- |
|
ственных опухолях с метастазами в кости остео- |
вой цепи, определяющей особенности механизма |
|
бластического и остеолитического типов. |
действия, спектр лечебных и побочных эффектов. |
|
Памидронат, представитель второго поколения |
Первое поколение бисфосфонатов, не содержащих |
|
бисфосфонатов, является эффективным средством |
атома азота – этидронат, клодронат и тилудро- |
|
терапии больных множественной миеломой и ра- |
нат, вошли в клиническую практику около трид- |
|
ком молочной железы с метастазами в кости, т.е. |
цати лет назад. В сравнении с ними бисфосфона- |
|
опухолями, характеризующимися развитием, |
ты, содержащие в молекуле один атом азота – |
|
прежде всего, остеолитических метастазов. Одна- |
памидронат, алендронат и ибандронат, обладают |
|
ко в клиническом исследовании III фазы у боль- |
большей потенцией в ингибировании костной ре- |
|
ных раком предстательной железы с болевым син- |
зорбции. Гетероциклические, азотсодержащие |
|
дромом, обусловленным метастазами в кости, не |
бисфосфонаты (резидронат) демонстрировали |
|
выявлено снижения частоты развития осложнений |
дальнейшее повышение своей потенции и тера- |
|
со стороны скелета при использовании памидро- |
певтического эффекта. Золендроновая кислота, ге- |
|
ната в дозе 90 мг/сут в сравнении с контрольной |
тероциклический, азотсодержащий бисфосфонат |
|
группой пациентов, получавших плацебо. В дру- |
с имидазольным кольцом в боковой цепочке, со- |
|
гом плацебо контролируемом клиническом иссле- |
держит два атома азота. Несмотря на различия |
|
довании III фазы у больных раком предстатель- |
в молекулярном строении, особенно между клод- |
|
ной железы с метастазами в кости, получающих |
ронатом и содержащими азот бисфосфонатами, |
|
гормонотерапию в случае использования клодро- |
предполагают, что процесс ингибирования кост- |
|
ната в дозе 2080 мг/сут внутрь, отмечена тенден- |
ной резорбции у всех бисфосфонатов схож. |
|
ция к увеличению времени до появления новых, |
Механизм действия бисфосфонатов |
|
симптомных метастазов в кости (р=0,08). Однако |
Хотя механизм действия бисфосфонатов окон- |
|
при длительном приеме препаратов возрастает |
чательно не установлен, завершенные исследова- |
|
частота осложнений со стороны желудочно-ки- |
ния подтверждают гипотезу, что бисфосфонаты |
|
шечного тракта и мочевыделительной системы, |
ингибируют резорбцию кости в первую очередь |
|
что ограничивает широкое использование этих |
посредством селективного воздействия на остео- |
|
бисфосфонатов. Надежды на улучшение резуль- |
класты. |
|
татов лечения больных с метастазами в кости свя- |
Бисфосфонаты: |
|
заны с разработкой новых парентеральных и пе- |
– проникают в костную ткань и взаимодейству- |
|
роральных форм бисфосфонатов. |
ют с кристаллами гидроксиапатита, |
|
Золедроновая кислота, золендронат – гетеро- |
– концентрируются вокруг остеокластов, созда- |
|
циклический бисфосфонат третьего поколения, со- |
вая высокую концентрацию в лакунах резорбции, |
|
держит в имидазольном кольце боковой цепочки |
312 |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
|
|
|
|
Practical oncology |
М.М. Константинова |
|
|
|
|
два атома азота, расположенные в противополож- |
|
уровня, составляющего 2,1–2,7 ммоль/л, наиболее |
|
||
ных позициях. С особенностями молекулярного |
|
серьезное из угрожающих жизни больного мета- |
строения связывают более высокий потенциал |
|
болических осложнений, которое регистрируется |
золедроновой кислоты. В исследованиях in vitro и |
|
в 40% наблюдений. Основная причина гиперкаль- |
in vivo установлена способность препарата инги- |
|
циемии при злокачественных опухолях – резорб- |
бировать рост клеток эндотелия, с чем связывают |
|
ция кости, в результате чего уровень кальция в |
возможный антиангиогенный эффект [4,14]. В |
|
сыворотке крови возрастает и почки не справля- |
клинических исследованиях III фазы у больных |
|
ются с его экскрецией. Своевременный диагноз и |
множественной миеломой или раком молочной |
|
раннее начало терапии бисфосфонатами с исполь- |
железы с метастазами в кости золедроновая кис- |
|
зованием гидратации для повышения клиренса |
лота в дозе 4 мг, в виде внутривенной инфузии, |
|
выделения кальция почками дает эффект уже в |
была столь же эффективна в отношении сниже- |
|
первые дни терапии. Цель терапии – улучшение |
ния частоты костных осложений, как и инфузия |
|
качества жизни, улучшение психологического и |
памидроната в дозе 90 мг [10]. В клинических ис- |
|
физического состояния, укорочения времени гос- |
следованиях лечение золедроновой кислотой пре- |
|
питализации, сохранение и продление жизни. |
кращалось только в случае повышения уровня |
|
Ибондронат (ибандроновая кислота) – азот- |
креатинина в сыворотке крови > 10% от исходно- |
|
содержащий бисфосфонат третьего поколения. |
го уровня, при этом длительность терапии у боль- |
|
Выпускается в двух лекарственных формах – для |
ных раком предстательной железы, раком молоч- |
|
приема внутрь и для внутривенного введения. В |
ной железы и множественной миеломы состави- |
|
экспериментальных исследованиях на животных |
ла 24 мес, других опухолях – 21 мес. |
|
показано, что по активности ибондронат превос- |
Показания к использованию: |
|
ходит клодронат и памидронат. В исследованиях |
– профилактика осложнений со стороны кост- |
|
III фазы установлено, что ибондронат в низких до- |
ной системы (патологические переломы, компрес- |
|
зах обладает высокой антирезорбтивной активно- |
сия спинного мозга, облучение или хирургичес- |
|
стью и снижает уровень кальция в сыворотке кро- |
кие манипуляции на костях), |
|
ви за счет подавления костной резорбции, увели- |
– гиперкальциемия, у больных злокачественны- |
|
чивает костную массу, не подавляет минерализа- |
ми опухолями с метастазами в кости. |
|
ции кости. Внутривенное введение ибондроната |
Противопоказания – беременность, реакция ги- |
|
в дозе 4 мг у больных с гиперкальциемией позво- |
перчувствительности к бисфосфонатам. |
|
ляет быстро снизить уровень кальция в сыворот- |
Рекомендуемая доза и режим введения. |
|
ке крови до нормальных значений в 75% наблю- |
Золедроновая кислота: максимальная одно- |
|
дений, при назначении препарата в дозе 6 мг – |
кратная доза 4 мг, в виде внутривенной инфузии |
|
â 82%. |
продолжительностью не менее 15 мин, каждые 3– |
|
Показания: |
4 íåä. |
|
– лечение гуморальной гиперкальциемии у |
В период терапии золедроновой кислотой па- |
|
больных со злокачественными новообразования- |
циентам следует дополнительно рекомендовать |
|
ми с повышенным уровнем ПТГсП (протеином, |
прием препаратов кальция в дозе 500 мг/сут и ви- |
|
связанным с паратгормоном, продуцируемым |
тамина D в дозе 400 IU/сут. |
|
клетками опухоли – при почечно-клеточном раке, |
До начала терапии необходимо выполнить ис- |
|
бронхогенном раке). |
следование уровня креатинина в сыворотке кро- |
|
Рекомендуемая доза и режим введения. |
ви, поскольку лечение золедроновой кислотой не |
|
При лечении гиперкальциемии у больных со |
проводиться у больных с почечной недостаточно- |
|
злокачественными опухолями доза ибондроната |
ñòüþ. |
|
выбирается в соответствии с исходным уровнем |
Примечание: |
|
кальция в сыворотке крови. |
В клинических исследованиях к случаям почечной недо- |
|
Ибондронат. Выраженная гиперкальциемия |
статочности относят: |
|
(исходная концентрация кальций с поправкой на |
- больных с нормальным уровнем креатинина до начала |
|
сывороточный альбумин >3,0 ммоль/л или >12 |
терапии, но с его увеличением до 0,5 мг/дл во время тера- |
|
мг%) вне зависимости от типа опухоли – 4 мг, од- |
ïèè; |
|
нократно, в виде 2-часовой инфузии. |
- больных с повышенным уровнем креатинина к моменту |
|
Умеренная гиперкальциемия (исходная концен- |
начала терапии (увеличение до 1,0 мг/дл). |
|
трация кальция с поправкой на сывороточный аль- |
Возможные нежелательные явления: лихорад- |
|
бумин в сыворотке менее 3 ммоль/л или менее 12 |
ка, тошнота, запоры, одышка, гипокальциемия. |
|
мг%) – 2 мг ибондроната однократно. |
Гиперкальциемия – повышение уровня кальция |
|
Преимущество препарата – в возможности ин- |
(белок – скорригированного) выше нормального |
|
дивидуального подбора дозы, что обеспечивает |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
313 |
|
|
|
|
М.М. Константинова |
|
Practical oncology |
|
|
|
долговременный эффект (нормализацию уровня |
|
Колониестимулирующие факторы (КСФ) |
|
||
кальция в сыворотке крови и предотвращение ре- |
|
Регуляция процессов пролиферации, дифферен- |
цидива гиперкальциемии на несколько недель). |
|
цировки и функции гематопоэтических клеток |
Как правило, больные с остеолитическими ослож- |
|
осуществляется при участии колониестимулиру- |
нениями нуждаются в более низких дозах, чем |
|
ющих факторов и эритропоэтинов – представите- |
больные с гуморальным типом гиперкальциемии. |
|
лей семейства цитокинов. Некоторые из этих фак- |
Примечание. |
|
торов оказывают свое действие на широкий круг |
– Сывороточный уровень кальция (ммоль/л) с поправкой |
|
клеток, другие – только на определенные клеточ- |
на альбумин = сывороточный кальций (ммоль/л) – [0,02 х |
|
ные линии. В настоящее время установлено бо- |
альбумин (г/л)] + 0,8. |
|
лее двадцати цитокинов, многие из них прошли |
– Сывороточный уровень кальция (мг%) с поправкой на |
|
клинические испытания. Три из них – гранулоци- |
альбумин = сывороточный кальций (мг%) + 0,8 х [4 – альбу- |
|
тарный колониестимулирующий фактор, грануло- |
ìèí (ã%)]. |
|
цитарно-макрофагальный колониестимулирую- |
Для перевода показателей сывороточного каль- |
|
щий фактор и эритропоэтин – разрешены для кли- |
ция с поправкой на альбумин, выраженных в |
|
нического использования. |
ммоль/л в мг%, необходимо умножить показатель |
|
Показания для назначения колониестимулиру- |
(в ммоль/л) на 4. |
|
ющих факторов при стандартных дозах химиоте- |
Возможные нежелательные явления: лихорад- |
|
рапии были разработаны в 1994 г. Указаны про- |
ка, тошнота, запоры, одышка, гипокальциемия. |
|
филактическое назначение и назначение с терапев- |
|
|
тической целью, а при высокодозной химиотера- |
Колониестимулирующие факторы и |
|
пии – использование препаратов при трансплан- |
эритропоэтины |
|
тации костного мозга. В 1996 г. они были адапти- |
Глубокая нейтропения – один из факторов, не |
|
рованы [1]. Позднее аналогичные рекомендации |
только препятствующих проведению химиотера- |
|
для использования КСФ были опубликованы груп- |
пии, но и угрожающих жизни больного. Развитие |
|
пой экспертов EORTC. |
нейтропении ведет к снижению интенсивности |
|
Показания для использования КСФ: |
химиотерапии (увеличению интервалов между |
|
– высокая (>40%) вероятность развития феб- |
циклами и снижению доз цитостатиков), увели- |
|
рильной нейтропении после назначения химиоте- |
чению риска тяжелых инфекций у онкологичес- |
|
рапии у больных, ранее не получавших химиоте- |
ких и гематологических больных и, как следствие, |
|
рапии; |
снижению эффективности терапии и качества |
|
– наличие в анамнезе фебрильной нейтропении, |
жизни больных. Наиболее тяжелым проявлением |
|
развившейся при проведении предыдущих циклов |
нейтропении является фебрильная нейтропения |
|
химиотерапии; в случаях, когда редукция доз ци- |
(нейтропеническая лихорадка), определяемая как |
|
тостатиков нежелательна, поскольку необходимо |
снижение абсолютного числа нейтрофилов <1000 |
|
соблюдение определенной интенсивности доз ци- |
в 1 мкл в сочетании с повышением температуры |
|
тостатической терапии; |
тела выше 38°С, однократно или выше 38°С, дву- |
|
– мобилизация периферических стволовых кле- |
кратно, с интервалом в один час. |
|
ток с целью последующей пересадки; |
Факторы риска фебрильной нейтропении: |
|
– использование сублетальных доз цитостати- |
– рецидивирующая фебрильная нейтропения в |
|
ков с помощью технологии аутологичной транс- |
анамнезе при проведении химиотерапии такой же |
|
плантации костного мозга; |
или меньшей интенсивности; |
|
– острая миелоидная лейкемия у пожилых боль- |
– уже имеющаяся нейтропения, обусловленная |
|
ных после индукционной химиотерапии; |
основным заболеванием; |
|
– высокий риск развития фебрильной нейтро- |
– массивная предшествующая химиотерапия; |
|
пении у пациентов с изменениями или сопутству- |
– лучевая терапия на область таза и другие кос- |
|
ющей патологией костного мозга, получающих |
тные структуры с большим объемом костного моз- |
|
химиотерапию в стандартных режимах, как пра- |
га в анамнезе; |
|
вило, не сопровождающихся развитием миелосуп- |
– состояния, увеличивающие риск развития тя- |
|
рессии. |
желых инфекций (тяжелое общее состояние, рас- |
|
В настоящее время в клинической практике наи- |
пространенный опухолевый процесс, снижение |
|
более широко используются два Г-КСФ – филгра- |
иммунного статуса, открытые раны и тканевые |
|
стим и ленограстим, отличающиеся молекуляр- |
инфекции в активной стадии); |
|
ным строением [17]. |
– нейтропенические осложнения в анамнезе; |
|
Филграстим – рекомбинантный Г-КСФ, высо- |
– другие факторы и особенности клинической |
|
коочищенный негликолизированный белок из 175 |
ситуации. |
|
аминокислот, вырабатываемый генно-инженер- |
314 |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
|
|
|
|
Practical oncology |
|
|
|
М.М. Константинова |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 2 |
|
|
|
|
|
Стимуляторы гемопоэза |
|
|
|
|
|
||
Стимуляторы гемопоэза |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
гранулоцитопоэза |
|
|
эритропоэза |
|
тромбоцитопоэза |
|
|
|
|
|
|
Фактор стволовых клеток (SCF, C-Kit) |
|
|
Эритропоэтины: |
|
Фактор роста и |
Интерлейкин-1 |
|
|
эпоэтин-бета |
|
развития |
Интерлейкин-3 |
|
|
эпоэтин-альфа |
|
мегакариоцитов |
Интерлейкин-6 |
|
|
дарбепоэтин |
|
(M-CDF) – |
Интерлейкин-11 |
|
|
|
|
тромбопоэтин |
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий |
|
|
|
||
фактор (ГМФ-КСФ)* |
|
|
|
|
|
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)** |
|
|
|
||
Макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-КСФ)*** |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
ÃÌ-ÊÑÔ*: |
|
|
|
|
|
сарграмостин (иммунекс) |
|
|
|
|
|
молгомостил (лейкомакс) |
|
|
|
|
|
Ã-ÊÑÔ**: |
|
|
|
|
|
филграстим (нейпоген) |
|
|
|
|
|
пегфлиграстим (неуласта) |
|
|
|
|
|
ленограстим (граноцит) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ным методом рекомбинантным штаммом E. colli, |
|
Филграстим: |
|
|
|
|
|
|
|||
идентичен Г-КСФ человека, селективно стимули- |
|
300 мкг (для больных с массой тела до 60 кг), |
|||
рует пролиферацию нейтрофилов. Используется |
|
480 мкг (для больных с массой тела более 60 кг, |
|||
для уменьшения продолжительности нейтропении |
|
подкожно внутривенно). |
|
|
|
и инцидентов фебрильной нейтропении у боль- |
|
Цитотоксическая нейтропения – 5 мкг/кг / сут, |
|||
ных, получающих цитостатики, редукции и умень- |
|
подкожно или внутривенно, ежедневно, начиная |
|||
шения длительности нейтропении у больных, под- |
|
через 24–48 ч после окончания цикла химиотера- |
|||
вергшихся миелоаблативной терапии, после пере- |
|
пии и до достижения абсолютного числа нейтро- |
|||
садки костного мозга, для мобилизации перифе- |
|
филов >1000 в 1 мкл, что должно быть зафикси- |
|||
рических клеток у пациентов и доноров. Лено- |
|
ровано тремя последовательными анализами, но |
|||
грастим – рекомбинантный Г-КСФ, высокоочи- |
|
обычно не более 8–10 дней. |
|||
щенный, гликолизированный белок из 174 амино- |
|
Пересадка костного мозга – 10 мкг/кг/сут, под- |
|||
кислот, вырабатываемый генно-инженерным ме- |
|
кожно или внутривенно, ежедневно, со дня инфу- |
|||
тодом в клетках яичников китайского хомячка, |
|
зии костного мозга до достижения абсолютного |
|||
идентичен Г-КСФ человека. |
|
числа нейтрофилов > 1000 в 1 мкл, что должно |
|||
Механизм действия |
|
быть зафиксировано тремя последовательными |
|||
Связывание со специфическими рецепторами, |
|
анализами. При абсолютном числе нейтрофилов |
|||
расположенными на всех клетках гранулоцитар- |
|
>1000 в 1 мкл в течение 3 дней подряд следует |
|||
ного ряда, всех стадий созревания, но отсутству- |
|
уменьшить дозу до 5 мкг/кг/сут. |
|||
ющие на клетках эритроидного и мегакариоцитар- |
|
Мобилизация клеток-предшественниц перифе- |
|||
ного ряда. Г-КСФ вызывают быстрое дозозависи- |
|
рической крови – 10 мкг/кг/сут, в течение 6 дней. |
|||
мое увеличение числа нейтрофилов в циркулиру- |
|
Время сбора клеток-предшественниц перифери- |
|||
ющей крови за счет: |
|
ческой крови в разных учреждениях варьирует. |
|||
– укорочения времени созревания нейтрофилов, |
|
Тяжелая хроническая нейтропения (идиопати- |
|||
– увеличения числа делений клеток-предше- |
|
ческая, циклическая, врожденная). При врожден- |
|||
ственниц гранулопоэза, |
|
ной – 12 мкг/кг/сут, подкожно, ежедневно (или |
|||
– ускорения выхода нейтрофилов в перифери- |
|
реже) с целью поддержания абсолютного числа |
|||
ческую кровь, |
|
нейтрофилов на уровне >1500 в 1 мкл. При дли- |
|||
– усиливает функции зрелых нейтрофилов: |
|
тельной терапии дозу корректируют для поддер- |
|||
– хемотаксис и фагоцитоз, |
|
жания нужного абсолютного числа нейтрофилов. |
|||
– проникновение в ткани. |
|
При циклической и идиопатической – 5 мкг/кг/сут |
|||
Действует значительно быстрее других факто- |
|
подкожно, до прохождения абсолютного числа |
|||
ров роста – ГМФ и интерлейкина-3. |
|
нейтрофилов через минимум и последующей нор- |
|||
Доза и режим применения: |
|
мализации абсолютного числа нейтрофилов. |
|||
|
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
315 |
|
|
|
|
М.М. Константинова |
|
Practical oncology |
|
|
|
Ленограстим: |
|
Клинические проявления анемии варьируют от |
|
||
150 ìêã/ì2/сут подкожно (внутривенно), один |
|
утомляемости, слабости, сонливости до снижения |
раз в сутки, |
|
умственных способностей, респираторных рас- |
263 ìêã/ì2/сут подкожно (внутривенно), один |
|
стройств и сердечной недостаточности. Причин |
раз в сутки. |
|
возникновения анемии у больных со злокачествен- |
Цитотоксическая нейтропения – 150 мкг/м2/ |
|
ными опухолями много, но предполагают, что ос- |
сут, подкожно или внутривенно, ежедневно, на- |
|
новной механизм сходен с так называемой анеми- |
чиная через 24–48 ч после окончания цикла хи- |
|
ей хронического заболевания, для которой харак- |
миотерапии и до достижения абсолютного числа |
|
терно: |
нейтрофилов >1000 в 1 мкл, что должно быть за- |
|
– умеренное снижение продолжительности |
фиксировано тремя последовательными анализа- |
|
жизни эритроцитов, |
ми, но обычно не более 8–10 дней. |
|
– неспособность организма повысить эритро- |
Пересадка костного мозга – 150 мкг/м2/ñóò, ïîä- |
|
поэз и утилизировать железо, высвобождающее- |
кожно или внутривенно, ежедневно, со дня инфу- |
|
ся из гибнущих эритроцитов. |
зии костного мозга до достижения абсолютного |
|
Причины анемии: |
числа нейтрофилов >1000 в 1 мкл, что должно |
|
– дефицит железа, фолиевой кислоты, витами- |
быть зафиксировано тремя последовательными |
|
íà Â12, |
анализами. При абсолютном числе нейтрофилов |
|
– кровопотери и рвота, обусловленные заболе- |
>1000 в 1 мкл в течение 3 дней подряд следует |
|
ванием или лечением, |
уменьшить дозу до 5 мкг/кг/сут. |
|
– гемолиз, |
Мобилизация клеток-предшественниц перифе- |
|
– инфекции, |
рической крови – 150 мкг/м2/сут в течение 6 дней. |
|
– поражение костного мозга (инфильтрация |
10 мкг/кг без химиотерапии. Время сбора клеток- |
|
опухолевыми клетками у больных множественной |
предшественниц периферической крови в разных |
|
миеломой и злокачественными лимфомами низ- |
учреждениях варьирует. |
|
кой степени злокачественности или метастазы |
Пегфлиграстим – Г-КСФ пролонгированного |
|
солидных опухолей в костный мозг), |
действия, что позволяет назначать его однократ- |
|
– аутоиммунные процессы (усиление гемолиза |
но, при проведении каждого цикла химиотерапии, |
|
и разрушение эритроцитов), |
потенциально может использоваться у более зна- |
|
– проводимое лечение, |
чительного числа пациентов, поскольку обладает |
|
– почечная недостаточность. |
лучшей переносимостью. |
|
При анемии на фоне онкологического заболе- |
Эритропоэтины. На протяжении заболевания |
|
вания наблюдается резистентность к эритропоэ- |
и лечения у каждого четвертого больного со зло- |
|
тину клеток-предшественниц эритроидного ряда, |
качественными опухолями развивается анемия. |
|
аномально сниженная почечная секреция эритро- |
При постановке диагноза анемия регистрируется |
|
поэтина для данного уровня гемоглобина, а также |
в 20–60% наблюдений, но при проведении цитос- |
|
нарушение метаболизма железа, которое ведет к |
татической терапии ее частота возрастает, хотя |
|
функциональному дефициту железа. Важную роль |
время развития различно. У больных множествен- |
|
в развитии анемии играют цитокины, угнетающие |
ной миеломой, раком почки анемия может при- |
|
эритропоэз: интерлейкин-1, фактор некроза опу- |
сутствовать уже при постановке диагноза, в то |
|
холи и интерлейкин-6, интерферон-γ , интерферон- |
время как у больных раком яичников анемия обыч- |
|
α , β , α -антитрипсин. Цитокины подавляют про- |
но развивается после хирургического лечения и |
|
лиферацию клеток-предшественников эритроид- |
химиотерапии. Независимо от причины, уменьше- |
|
ного ряда, блокируют продукцию эритропоэтина |
ние содержания гемоглобина существенно снижа- |
|
в перитубулярных фибробластах почек и небла- |
ет качество жизни больных, а при некоторых опу- |
|
гоприятно влияют на метаболизм железа за счет |
холях (злокачественных лимфомах и лимфограну- |
|
формирования ретикулоэндотелиального блока |
лематозе) является неблагоприятным прогности- |
|
железа, т.е. нарушения фагоцитоза гибнущих эрит- |
ческим признаком и оказывает неблагоприятное |
|
роцитов ретикулоэндотелиальными клетками раз- |
влияние на результаты терапии (лучевую и хими- |
|
личных органов, и повторной утилизации различ- |
отерапию). Чаще всего анемия наблюдается при |
|
ных фрагментов молекулы гемоглобина. В норме |
гемобластозах, но может развиваться и у больных |
|
железо поступает в кровяное русло, захватывает- |
с солидными опухолями. |
|
ся трансферрином плазмы и переносится в кост- |
Инциденты анемии у больных с различными |
|
ный мозг, где осуществляется синтез гемоглоби- |
опухолями: колоректальный рак – 13%, рак мо- |
|
на. При высокой концентрации цитокинов проис- |
лочной железы – 17%, рак яичников – 51%, рак |
|
ходит задержка железа в ретикулоэндотелиальных |
легкого – 52%, неходжкинские лимфомы – 53%. |
|
клетках и, как следствие, снижение количества |
316 |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
|
|
|
|
Practical oncology |
М.М. Константинова |
|
|
|
|
железа, доступного для связывания с трансфер- |
|
та в результате переливания крови. Альтернати- |
|
||
рином. Помимо угнетения гемоглобинового зве- |
|
вой переливанию крови является использование |
на, высокие концентрации цитокинов в сыворот- |
|
эритропоэтинов, нивелирующих риск развития ос- |
ке крови стимулируют дифференцировку мегака- |
|
ложнений, связанных с переливанием крови и ее |
риоцитов, являющихся предшественниками тром- |
|
компонентов. |
боцитов. Клинически это проявляется в повыше- |
|
Рекомбинантные человеческие эритропоэтины |
нии уровня лейкоцитов и тромбоцитов на фоне |
|
(rhEPO) – являются безопасными и эффективны- |
анемии и низкой концентрации железа в крови. |
|
ми препаратами для лечения анемии, ассоцииро- |
Развитию анемии у онкологических больных спо- |
|
ванной с хронической почечной недостаточнос- |
собствует проводимое лечение. Большинство ци- |
|
тью, позволяющими предупредить развитие ане- |
тостатиков подавляет клетки-предшественницы |
|
мии вследствие цитостатической терапии. |
гемопоэза в костном мозге, что ведет к развитию |
|
Показания: |
лейкопении и тромбоцитопении, анемии. Наибо- |
|
– уровнь гемоглобина <10 г/дл, |
лее выраженный и продолжительный эффект уге- |
|
– уровень гемоглобина >10 г/дл, но с клиничес- |
нетения гемопоэза имеют препараты платины – |
|
кими симптомами анемии, |
цисплатин и карбоплатин, непосредственно подав- |
|
– уровень гемоглобина к моменту начала хи- |
ляющие продукцию эритропоэтина в почках, сни- |
|
миотерапии 10–12 г/дл, |
жая чувствительность к гипоксии перитубулярных |
|
– пациенты, получающие платину со значитель- |
фибробластов – клеток, синтезирующих эритро- |
|
ным снижением гемоглобина (1–2 г/дл) ко второ- |
поэтин. Эффективность лучевой терапии снижа- |
|
му циклу терапии по сравнению с исходным уров- |
ется у больных с анемией, поскольку хорошая ок- |
|
íåì. |
сигенация опухоли делает опухоли более чувстви- |
|
Недостатком эритропоэтинов является недоста- |
тельными к облучению. |
|
точно высокая эффективность, корреляция меж- |
Эритропоэз – процесс образования зрелых эрит- |
|
ду дозой и эффектом лечения, длительное время |
роцитов из плюрипотентных стволовых клеток в |
|
до реализации лечебного эффекта. |
системе кроветворения. Гормон, регулирующий |
|
Остаются неразработанными вопросы, касаю- |
процесс эритропоэза – эритропоэтин, выполняет |
|
щиеся принципов отбора больных с высоким рис- |
четыре функции; |
|
ком развития анемии, определение минимальной |
– поддерживает клетки в жизнеспособном со- |
|
эффективной дозы, дозы и оптимального способа |
стоянии, |
|
введения препаратов железа, вопросы экономичес- |
– стимулирует деление клеток, |
|
кой эффективности применения рекомбинантных |
– стимулирует синтез гемоглобина, |
|
эритропоэтинов. |
– способствует морфологическому созреванию |
|
В онкологической практике применение эрит- |
эритроцитов. |
|
ропоэтинов носит избирательный характер. Тера- |
Эритропоэтин взаимодействует с поверхност- |
|
пия эритропоэтинами эффективна при множе- |
ным рецептором, который экспрессируют мало- |
|
ственной миеломе (79+15%), умеренно эффектив- |
дифференцированные (примитивные) эритроид- |
|
на у больных солидными опухолями (40%) и мало |
ные клетки. В результате стимуляции эритропоэ- |
|
эффективна у больных с миелодиспластическим |
тином происходит фосфорилирование тирозинки- |
|
синдромом (13±8%). Больные раком яичников с |
назных остатков, которые служат участками свя- |
|
кровопотерей во время операции, анемией при |
зывания для различных сигнальных молекул. Чис- |
|
проведении последующей химиотерапии плати- |
ло рецепторов на одну эритроидную клетку в за- |
|
ной основная категория пациентов для назначе- |
висимости от степени дифференцировки, может |
|
ния эритропоэтинов. Имеются данные о возмож- |
превышать 1000. |
|
ности повышения эффективности лучевой тера- |
Существует два основных метода терапии ане- |
|
пии вследствие нормализации уровня гемоглоби- |
мии. До последнего времени основным методом |
|
на при терапии эритропоэтинами. |
лечения анемии было переливание крови. Недо- |
|
Критериями прогноза эффективности примене- |
статками этого метода терапии является повыше- |
|
ния эритропоэтина rhEPO могут служить: симп- |
ние риска заболеваний, передающихся с кровью, |
|
томатическая анемия, содержание гемоглобина ме- |
риском иммуносупрессии, инфекций и других ос- |
|
нее 8 г/дл, регулярные переливания крови, пока- |
ложнений. Кроме того, до развития тяжелой ане- |
|
зания к переливанию крови, предстоящая химио- |
мии переливание крови широко не используется. |
|
терапия с высоким риском развития анемии, кон- |
В то же время показано, что переливание алло- |
|
центрация уровня эритропоэтина менее 100 мЕд/ |
генной крови во время оперативного лечения ухуд- |
|
мл. Клинически значимую эффективность лече- |
шает прогноз у больных раком толстой кишки, что, |
|
ния анемии определяют как повышение гематок- |
возможно, обусловлено подавлением иммуните- |
|
рита на 0,06 или уровня гемоглобина на 20 г/л. |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
317 |
|
|
|
|
М.М. Константинова |
Practical oncology |
|
|
Примечание:
Оценка эффективности терапии эритропоэтинами осуществляется не ранее 4 нед терапии на основании определения уровня гемоглобина. Терапия считается эффективной в слу- чае повышения уровня гемоглобина на 1г/дл; или увеличе- ние числа ретикулоцитов >40 000 клеток в мл (40 х 109) выше исходного уровня. Эффективность использования эритропоэтина – 32±5%.
Нежелательные явления. При назначении эритропоэтинов могут наблюдаться симптомы дефицита железа, обусловленные медленным высвобождением из депо железа, необходимого для гемопоэза.
Если коррекция анемии происходила очень быстро, у некоторых больных с заболеваниями по- чек отмечалась злокачественная гипертензия и тромбоэмболические осложнения.
Когда следует начинать и заканчивать лече- ние rhEPO?
К настоящему времени вопрос остается открытым. Большинство исследователей рекомендуют в клинической практике начинать лечение при уровне гемоглобина <10 г/дл (гемоглобин 8–9 г/дл
– показание для переливания крови) и заканчивать при уровне гемоглобина >13 г/дл.
Âслучае повторного снижения гемоглобина ниже 12 г/дл, лечение эритропоэтином продолжают до окончания химиотерапии, редуцировав дозу на 75%.
Âслучае неэффективности терапии (повышение уровня гемоглобина <1 г/дл через 4 нед лечения) дозу препарата повышают. Если лечение не эффек-
тивно через 8 нед терапии, препарат отменяют. Эпоэтин-бета: 150 ед/кг (общая доза прибли-
зительно 10 000 ед) подкожно, 3 раза в неделю. ! В первые 3–4 нед лечения дополнитель-
но необходимо назначение препаратов железа внутрь или парентерально.
Нежелательные явления. Эпоэтин-бета характеризуется хорошей переносимостью.
В клинических исследованиях сообщалось о гриппоподобном синдроме, кожной сыпи, приливах, боли в месте введения, болей в костях, головной боли, гипертензии, тромбозе глубоких вен и
эмболии легочной артерии. Дарбепоэтин-альфа (rHuEPO) – рекомбинант-
ная форма фактора роста эритроцитов.Так же, как другие рекомбинантные эритропоэтины, стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроцитов. От других эритропоэтинов отличается молекулярным строением, содержанием в молекуле сиаловой кислоты. По данным экспериментальных исследований, период полувыведения дарбе-
Литература
поэтина-альфа в 3 раза дольше, чем у других эритропоэтинов, вследствие чего препарат обладает более высокой эффективностью и более коротким периодом времени до реализации лечебного эффекта, может назначаться реже, чем другие рекомбинантные эритропоэтины. В клинических исследованиях установлено, что препарат обладает выраженным гемопоэтическим, дозозависимым эффектом (с повышением дозы эффект снижается), более длительным временем полувыведения, что позволяет рекомендовать его использование в режиме один раз в неделю. Позднее было показано, что однократное введение препарата один раз в неделю столь же эффективно, как и введение препарата один раз в 2 нед и даже реже – один раз в 3, 4 нед, без необходимости увеличения суммарной дозы.
Показания к назначению:
–коррекция анемии у больных с солидными опухолями,
–коррекция анемии у больных с солидными опухолями при проведении химиотерапии препаратами платины.
Доза и режим назначения.
Дарбепоэтин-альфа:
2,25 (мкг/кг, однократно, один раз в неделю,
2,25 (мкг/кг, однократно один раз в 2–3–4 нед,
2,25 (мкг/кг однократно, синхронное с назначе- ним каждого цикла химиотерапии.
Использование дарбепоэтина у больных с злокачественными новообразованиями во время химиотерапии снижает необходимость переливания крови более чем в 50% наблюдений, по сравнению с плацебо, повышает качество жизни больных.
Нежелательные явления. Дарбепоэтин-альфа хорошо переносится больными, спектр нежелательных явлений сравним с плацебо, не вызывает образование антител. Исследование препарата продолжается, оценивается возможность снижения сроков пребывания больных в стационаре и
влияние терапии на прогноз.
Фактор роста кератиноцитов (KGF) – рекомбинантная форма фактора роста кератиноцитов, стимулятор пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. В настоящее время продолжаются исследования II и III фазы, в которых продемонстрирована способность KGF уменьшать степень выраженности и продолжительность терапии при стоматите, развившемся в результате проведения цитостатической лучевой и химиотерапии.
1.ASCO. Guidlines. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1957–1960.
2.Blower P.R. A pharmacologic profile of oral granisetron. Europ. J. Cancer. 1990; 26 (Suppl 1): S8–S11.
318 |
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т. 3, ¹ 4 – 2002 |
|
|
|
|