3 курс / Фармакология / Фармацевтическая_технология_Том_2_НФаУ
.pdfМЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
нове. В таких случаях надо стремиться растворить вещества в основе, так как при растворении достигается их максимальное диспергирование и лучшая воз можность всасывания. Лекарственные вещества растворяют в теплой основе и перемешивают до остывания массы.
При изготовлении мазей-растворов надо учитывать, что их нельзя гото вить в концентрации, близкой к насыщенной (для избежания выкристаллизации лекарственных веществ).
Экстракционные мази в настоящее время встречаются редко. Их получа ют путем экстрагирования (извлечения) действующих веществ из растительно го или животного лекарственного сырья расплавленной мазевой основой или растительным маслом. Примером является масло белены. Такие мази широко применяются в гомеопатии и в зарубежной практике (мазь сушеницы топяной, мазь зверобойная, мазь эхинации пурпурной и др.).
16.7.2. Технология гетерогенных мазей Гетерогенные мази характеризуются наличием межфазной поверхности
раздела между лекарственным веществом и основой.
Мази суспензионного типа. Содержат твердые лекарственные порошкообразные вещества, измельченные до микроскопических размеров, не растворимые в основе и распределенные в ней по типу суспензии. Мази суспензионного типа готовят в тех случаях, когда в прописи выписаны:
-лекарственные вещества, нерастворимые ни в воде, ни в основе.
-лекарственные вещества (на гидрофобной или дифильной основе), рас творимые в воде, но для растворения которых требуется значительное количе ство (более 3% от массы мази) воды (кислота борная, натрия тетраборат и т. п.).
Лекарственные вещества, растворимые в воде, но обладающие токсиче ским действием на организм (цинка сульфат, резорцин) в дерматологические мази вводят по типу суспензии.
Степень фармакотерапевтической активности суспензионных мазей зави сит от величины частиц лекарственных веществ и типа основы. При введении лекарственных веществ требуется достичь их максимальной дисперсности и удельной поверхности.
Мази эмульсионного типа (кремы). Мази мягкой консистенции, представляющие собой эмульсии типа масло/вода или вода/масло. Для получения стабильных эмульсионных мазей необходимо добавление
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
эмульгатора. Чаще всего используют эмульгаторы, стабилизирующие эмульсии типа вода/масло.
Комбинированные мази - это многофазные мази, представляющие собой сочетание предыдущих типовых случаев. При приготовлении мазей комбинированного типа руководствуются правилами, предусмотренными для отдельных типов мазей.
Технологический процесс производства мазей на химико фармацевтических предприятиях включает стадии, указанные на рис. 16.3:
Рис 16.3. Схема технологического процесса получения МЛФ
В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-химических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему произ водства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контролируются в соответствии с технологическим регламентом от на чала и до конца производственного цикла.
Подготовка основы включает в себя операции растворения или сплавле ния ее компонентов с последующим удалением механических примесей мето
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази, можно путем применения РПА. (Его устройство и принцип работы приведены в главе «Суспензии и эмульсии».)
При изготовлении мазей, содержащих аморфные вещества (сера, окись цинка, крахмал и др.), с помощью РПА возможно исключение стадии предварительного измельчения лекарственных веществ. Производство мазей, содержащих лекарственные вещества с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид) предусматривает предварительное тонкое измельчение препаратов перед применением РПА. В любом случае его применение позволяет экономить время, электроэнергию и снижать количество вспомогательных веществ по сравнению с традиционными методами приготовления мазей.
Технологический процесс приготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть многоступенчатым и зависит от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии.
16.8. СТАНДАРТИЗАЦИЯ МАЗЕЙ
Внутрицеховой контроль мазей осуществляется на каждой стадии и операции и особенно перед фасовкой препарата с тем, чтобы убедиться в качественном изготовлении продукта. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел контроля качества (ОКК) предприятия.
МЛС обычно контролируют по такими показателям качества: описание, идентификация, микробиологическая чистота, количественное содержание. Если необходимо, дополнительно контролируют размер частиц, рН, кислотное и перекисное числа, сосутствующие примеси, стерильность, герметичность контейнера.
Фармакопеи многих стран требует испытания мазей на микробную чистоту. В это понятие входит количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах.
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Мягкие лекарственные средства, предназначенные для применения на кожу с тяжелыми повреждениями, детские и глазные должны быть стерильными или отвечать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов», и требованиям статьи «Микробилогическая чистота лекарственных средства».
Отклонения в массе мазей, расфасованных в банки или тубы, проверяют путем взвешивания 1 0 доз.
Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФУ. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях фармакопеи и другой АНД.
Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окуляр-микрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.
Количественное содержание лекарственных веществ выражают в граммах, милиграммах или единицах активности (ЕА) в 1 г лекарственного средства. Для консервантов регламентируют и контролируют верхнюю и нижнюю границы содержания. Для остальных вспомогательных веществ, способных негативно влиять на физиологические функции, контролируют и регламентируют верхнюю границу содержания. Если вспомогательное вещество влияет на биодоступность действующего вещества, регламентируют верхнюю и нижнюю границы содержания и проводят количетсвенное определение.
Методика определения герметичности контейнера. Отбирают 10 туб лекарственного средства и тщательно вытирают их внешнюю поверхность фильтровальной бумагой. Тубы помещают в горизонтальном положении на лист фильтровальной бумаги и выдерживают в термостате при температуре (60±3) °С в течение 8 ч. На фильтровальной бумаге не должно быть потеков ни из одной тубы. Если потеки наблюдаются только из одной тубы, испытание проводят дополнительно еще с 20 тубами. Если потеки наблюдаются более чем из одной тубы, результаты испытаний считают неудовлетворительными. Результаты испытаний считают удовлетворительными, если не наблюдается
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
потеков из первых 10 туб или наблюдаются потеки только для одной из 30 туб. Другие испытания МЛС проводятся в соответствии с требованиями
действующей ТНД на отдельные наименования мазей.
Так, согласно АНД, иногда в мазях требуется определить рН. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл очищенной воды (50-60°С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН.
В мазях иногда необходимо производить определение их структурно механических свойств (консистенции), степени высвобождения лекарственных веществ из мазей и стабильности их при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляют при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей.
16.8.1. Структурно-механические (реологические) свойства мазей
Всвете современных представлений физической и коллоидной химии мази можно рассматривать как структурированные дисперсные системы, состоящие из твердой и жидкой фаз. Твердые частицы мазей могут представлять собой не только частицы лекарственных веществ, распределенных в основе по типу суспензии, но и частицы твердых углеводородов вазелина, эмульгаторов и других ПАВ. Они имеют различные размеры, форму и образуют пространственный каркас. Микроструктура последнего зависит от физико-химических свойств жидкой фазы и других компонентов мази, наличия ПАВ, степени гомогенизации мази, температуры, скорости охлаждения (застывания) и других факторов. Но все же для каждой мази при постоянстве ее рецептуры, технологии (особенно времени гомогенизации), режима и срока хранения можно получить идентичную стабильную картину микроструктуры и структурно-механических (реологических) свойств, что может быть использовано для правильной организации технологического процесса, определения оптимальных условий хранения и качества (потребительских свойств) мази.
Всоответствии с терминологией акад. П.А. Ребиндера под структурно механическими свойствами дисперсных систем понимаются вязкость, пластичность, эластичность, упругость, т.е. реологические свойства, связанные
сих строением.
Исследования структурно-механических свойств мазей показали, что
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
большинство их в довольно широком интервале температур ведут себя как упругие тела, которые под влиянием деформирующих сил проявляют вязкие и пластические свойства, т.е. при приложении механической силы, большей чем предельная (предел текучести), мазь начинает непрерывно и необратимо деформироваться (течь). Эту способность мазь приобретает в результате увеличения кинетической энергии частиц ее структурного каркаса вследствие разрыва связей между ними.
Условия, при которых мази, как пластичные тела, могут течь, отличаются от условий текучести жидкостей и не подчиняются закону Ньютона. Внутреннее трение мазей не является их физической константой подобно вязкости нормальных жидкостей, а изменяется в широких пределах с изменением условий, в которых происходит их течение. Вязкость изменяется с изменением деформирующей силы (напряжение сдвига), скорости течения (градиент скорости сдвига) и других переменных факторов.
При построении графиков зависимости скорости сдвига тела (Эг) от напряжения сдвига (г) можно получить кривые его течения. По этим признакам все тела можно классифицировать на четыре разновидности (рис. 16.7). В случае, когда скорость течения тела при обычной температуре прямо пропорциональна приложенному напряжению сдвига и кривая течения проходит через начало координат (рис. 16.7, кривая а), эти тела относятся к классу ньютоновских жидкостей (вода, минеральные и растительные масла, спирты, низкомолекулярные полиэтиленоксиды, твины и другие низкомолекулярные жидкости). Текучесть растворов полимеров, слабоконцентрированных коллоидных систем, гелей, мыл и других веществ характеризуется кривой б на рис. 16.7. Течение пластичных тел начинается лишь после того, как создаваемое напряжение превысит минимальное значение предела текучести т), которое у пластичных тел нарастает пропорционально напряжению сдвига (рис. 16.7, кривая в). Если же по мере роста напряжения сдвига скорость течения тела нарастает аномально (рис. 16.7, кривая г), то такие тела относятся к квазипластичным. Многочисленные исследования свидетельствуют, что мази, пасты, высококонцентрированные эмульсии, вазелин, ланолин, петролят, их сплавы с ПАВ и т.п. относятся к пластичным или квазипластичным телам.