3 курс / Фармакология / Частная_фармакология_блокаторов_Н1_рецепторов_Практические

Клемастин

Клемастин является ещё одним классическим представителем H1-гистаминоблокаторов первого поколения. Запатентован в 1960 г., а в медицинской практике применяется с 1967 г. Селективно ингибируя H1- рецепторы препятствует их активации эндогенным гистамином, тем самым предупреждая развитие и облегчая течение аллергических реакций немедленного типа. По фармакологическим свойствам близок к дифенгидрамину, но оказывает более выраженное и продолжительное действие (8-12 часов), благодаря чему имеет самую низкую дозу и кратность приема среди антигистаминных

препаратов старого поколения. Также он в меньшей степени проникает через ГЭБ (но всё-таки связывается с центральными Н1-гистаминовыми, 5HT-серотониновыми, M-ацетилхолиновыми рецепторами), что обусловливает относительно невысокую частоту развития седативного/снотворного эффектов (8-10% случаев).

Наряду с гистаминовыми рецепторами, клемастин блокирует серотониновые и м-холинорецепторы, из-за чего оказывает выраженное противозудное, некоторое анальгезирующее, антисекреторное, противорвотное, противокашлевое и, в какой-то мере анксиолитическое действие. Нежелательные эффекты, возникающие при блокаде данных рецепторов описаны в препарате дифенгидрамин. Также стоит отметить, что тахифилаксия при приеме клемастина развивается медленно. Ещё одним достоинством данного лекарственного средства является наличие формы для парентерального применения.

Хлоропирамин

Хлоропирамин одно из наиболее известных и широко применяемых антигистаминных средств I поколения. Патенты на его синтез были получены в середине ХХ века, на рубеже 40-х и 50-х годов. Он наряду с дифенгидрамином стал одним из первых блокаторов H1-рецепторов, используемых в клинической практике. Обладает значительной антигистаминной активностью, периферическим и центральным (хорошо проникает через ГЭБ) антихолинергическим, а также умеренным

спазмолитическим эффектами. Благодаря этому препарат оказывает выраженное противозудное, антисекреторное и противоотечное действие, значимый седативный, умеренный снотворный, а также некоторый противорвотный эффекты. Усиливает действие анальгетиков, благодаря этому (и наличию инъекционной формы) входит в состав литических смесей. Для хлоропирамина характерно быстрое наступление эффекта, но он является кратковременным (3-6 часов), что требует более частого применения препарата, это в свою очередь может приводить к усилению побочных эффектов (сходны с таковыми у дифенгидрамина) и снижению комплаенса (приверженности больного к лечению).

Производные хинуклидина

Сехифенадин и хифенадин были созданы в лаборатории М.Д. Машковского (широко известного по одноименному справочнику) на рубеже 70-80-х годов ХХ столетия. Так сложилось, что мнения по поводу классификации данных лекарственных средств разделились. Некоторые авторы относят их к второму поколению (из-за отсутствия кардиотоксичности, наличия дополнительных свойств, минимального седативного эффекта),

другие же, к первому (ссылаясь на недостаточно выраженное влияние на аллергическое воспаление и кратность приема). Но истина, как всегда, где-то по середине, и правильней сказать, что они занимают промежуточное место между седативными и неседативными антигистаминными лекарственными средствами. Это препараты полифункционального действия, объединяющего в себе высокую избирательную активность блокировать H1- гистаминовые и 5HT1-серотониновые рецепторы, в комбинации с активацией фермента диаминоксидазы, который разрушает эндогенный гистамин непосредственно в тканях, что усиливает их антигистаминный эффект.

14

Из-за низкой липофильности производные хинуклидина плохо проникают через ГЭБ, вследствие чего практически не вызывают седативного действия. Оба препарата обладают выраженным клиническим эффектом (зачастую работают даже в тех случаях, когда остальные препараты оказались не эффективными) и высоким профилем безопасности (благодаря слабому холинолитическому действию, антиаритмическим и кардиопротекторным свойствам, отсутствию влияния на уровень АД). Хоть данные лекарственные средства довольно схожи, у них всё же имеются отличия. Сехифенадин оказывает более сильное противозудное действие, а также влияет на иммунологическую реактивность организма, снижая её. Преимуществом обоих препаратов является минимальная частота развития тахифилаксии при длительном применении.

Диметинден

Диметинден был запатентован в 1958 г., а в медицинской практике применяется с 1960 г. Препарат представляет собой рацемическую смесь стереоизомеров, один из которых является мощным селективным антагонистом М2-мускариновых рецепторов (с более низким аффинитетом к остальным подтипам М-ХР), а другой изомер ответственен за избирательное связывание H1-гистаминовых рецепторов. Хоть препарат и проникает через ГЭБ благодаря чему присутствует седативное действие, снотворный эффект выражен слабее чем у других препаратов I поколения, это, по-видимому, связано с тем, что основной локализацией М2-рецепторов является сердце, а тропность

к М1-рецепторам, расположенным в ЦНС у него незначительна (скорее всего по этой же причине у него отсутствует противорвотное действие). Из вышесказанного можно было бы заключить, что блокада мускариновых рецепторов второго подтипа должна вызывать негативные эффекты со стороны сердечно сосудистой системы (повышение ЧСС, усиление проводимости и сократимости), однако подтверждений наличия данных побочных эффектов при использовании терапевтических доз диметиндена в литературе мало. Данные по общей токсичности препарата также разнятся.

Ещё одной его особенностью является снижение воздействия брадикинина. Это медиатор воспаления, вызывающий расширение микрососудов, увеличение сосудистой проницаемости, раздражение ноцицепторов (болевые рецепторы), спазм гладких мышц сосудов и ЖКТ, а также дегрануляцию тучных клеток. Последнее обстоятельство находит отражение в приписывании диметиндену свойств стабилизатора тучных клеток. Повидимому, именно с дополнительным антибрадикининовым эффектом препарата связано выраженное антиаллергическое действие в целом, и сильное противозудное действие в частности. Также в низких концентрациях он оказывает стимулирующее влияние на гистамин-метилтрансферазу, что приводит к инактивации гистамина. Обладает некоторыми местноанестезирующими свойствами. При длительном приеме возможно развитие тахифилаксии.

15

Мебгидролин

Мебгидролин является длительно действующим (в некоторых случаях до 36 ч.) антигистаминным средством первого поколения, созданным в середине 60-х годов прошлого века. Оказывает противоаллергическое, противозудное и противоотечное действие. Его отличительной особенностью является то, что он практически не проникает через ГЭБ, благодаря чему седативный/снотворный эффекты выражены незначительно и встречаются довольно редко. Обладает слабыми антихолинергическими и местноанестезирующими свойствами. За счет блокады М-холинорецепторов сердца может способствовать развитию аритмий.

Также стоит отметить, что препарат часто вызывает нежелательные побочные реакции со стороны ЖКТ. К достоинствам мебгидролина, пожалуй, можно отнести лишь низкую стоимость.

Кетотифен

Кетотифен запатентован в 1970 г. и стал применятся с 1976 г. Препарат обладает рядом интересных особенностей, отчего разные источники относят его к различным фармакотерапевтическим группам. Но, ссылаясь на официальную инструкцию и учитывая, что данное лекарственное средство непосредственно блокирует H1-рецепторы (довольно сильно и длительно), а также проявляет седативное действие, провоцируя сонливость и замедление психомоторных реакций, оно отнесено к антигистаминным средствам первого поколения. Стоит отметить, что это единственный блокатор гистаминовых рецепторов, в показаниях которого числятся профилактика бронхоспазма и астматических приступов. Так сложилось

вследствие того, что препарат ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает накопление цАМФ, тем самым предотвращает выброс биологически активных веществ (гистамина, простагландинов, лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов и др.) тучными клетками, стабилизируя их мембраны. Благодаря такому эффекту угнетаются негативные процессы, опосредуемые данными медиаторами: гиперреактивность дыхательных путей; миграция, активация, дегрануляция эозинофилов и тромбоцитов; бронхоспазм (предотвращает его развитие, но без расширения бронхов!). В терапевтических дозах не оказывает значимого антихолинергического и антисеротонинового действия, проникает через ГЭБ. Но не смотря на, казалось бы, такие весомые преимущества в механизме действия, кетотифен имеет один существенный недостаток – медленное развитие терапевтического эффекта. Для его достижения требуется несколько недель, а продолжительность лечения составляет не менее 2-3 месяцев. Конечно, это в большей степени справедливо для превентивных противоастматических эффектов препарата, но принимая во внимание, тот факт, что для других целей его применяют в наше время крайне редко, данная особенность создает определенные неудобства для пациента и ведет к накоплению лекарственного средства в организме, что закономерно влечет за собой увеличение частоты развития и выраженности побочных эффектов.

Ципрогептадин

Ципрогептадин был запатентован в 1959 г. и разрешен к применению с 1961 г. Взглянув на формулу препарата, можно подметить, что он имеет структурное сходство с трициклическими антидепрессантами. Возможно, этот факт и обьясняет его мультирецепторное действие, благодаря которому он обладает дополнительными антихолинергическими, антисеротонинергическими и местноанестезирующими свойствами. Препарат хорошо проникает через ГЭБ, вызывая сильный седативный эффект. Холинолитическое действие проявляется в блокаде практически всех подтипов М-холинорецепторов

со всеми вытекающими из этого, как негативными, так и положительными последствиями (описаны в предыдущих препаратах). Антагонизм в отношении серотониновых рецепторов (5HT1A и 5HT2A, B, C) определяет широкий спектр эффектов (профилактика мигрени; лечение серотонинового синдрома; повышение аппетита; снижение влияния серотонина при карциноидных опухолях, когда имеет место его гиперпродукция), но в контексте аллергии главным является мощное противозудное действие. Препарат иногда используют с целью терапии акромегалии (снижает продукцию соматотропина) и болезни Кушинга (уменьшает выработку АКТГ). Стоит отметить, что такое разнообразие рецепторов-мишеней для препарата выражается не только высокой противоаллергической активностью, но и нарастанием количества, а также выраженности нежелательных эффектов. Именно поэтому в настоящее время ципрогептадин применяется довольно редко и с осторожностью. Наряду с дифенгидрамином и кетотифеном отпускается по рецепту врача!

16

H1-гистаминоблокаторы II генерации.

По мере накопления опыта использования блокаторов H1-рецепторов первого поколения, всё более очевидным становился тот факт, что эти препараты обладают большим количеством фундаментальных недостатков, среди которых основными являются: развитие тахифилаксии; недостаточная продолжительность действия; влияние на другие виды рецепторов; нежелательное взаимодействие с одновременно принимаемыми лекарственными средствами; наличие седативного и снотворного эффектов; неудовлетворительный комплаенс. Ученые, ставя перед собой цель минимизировать или вовсе избавиться от этих недочетов приступили к созданию препаратов нового поколения. Первым лекарством, отнесенным к группе антигистаминных средств II генерации, стал терфенадин. Синтезированный в 1977 г. он ознаменовал, как казалось тогда, прогресс в фармакотерапии аллергии. А открытый практически в то же время лоратадин подавал еще большие надежды на обретение статуса идеального H1-гистаминоблокатора. Вскоре началось их клиническое применение, в ходе которого выяснилось, что большинство поставленных задач по улучшению фармакологических свойств были решены за счет:

•Увеличения селективности действия, а также аффинитета (сродства) именно к гистаминовым рецепторам первого типа;

•Снижения липофильности препаратов, благодаря чему они плохо проходят через ГЭБ создавая низкую концентрацию в ЦНС, вследствие чего практически отсутствует седативное действие (в терапевтических дозах);

•Понижения концентрации АГП II поколения в клетках и тканях организма (в т.ч. головного мозга) с помощью гликопротеина Р, который выполняет защитную функцию активного выведения и снижения проходимости ксенобиотиков (чужеродных для организма веществ, которыми, по сути, также являются лекарственные препараты) через биологические мембраны. Однако при совместном применении с ингибиторами этого фермента (например верапамилом) возможно усиление побочных эффектов.

•Неконкурентного связывания с H1-рецепторами. При этом образуется лиганд-рецепторный комплекс, который с трудом вытесняется и диссоциирует весьма медленно, чем объясняется более продолжительное действие лекарственных средств второй генерации;

•Наличия эффекта стабилизации мембран тучных клеток, путем ингибирования активирующих потоков Ca2+;

•Более выраженного воздействия на процессы аллергического воспаления;

•Улучшения органолептических и некоторых фармакокинетических свойств (например, всасывание и распределение; а вот метаболизм стал их слабой стороной), что в свою очередь обеспечило быстрое начало и большую продолжительность действия.

Однако в последствии оказалось, что в ряде случаев антигистаминной активностью обладают в полной мере не сами препараты второго поколения, а их метаболиты, образуемые под влиянием специальных ферментов печени – цитохромов P450 (CYP). Данное обстоятельство обьясняло различную степень эффективности метаболизируемых лекарственных средств у разных людей, ведь существует значительная вариабельность полиморфизма этой ферментной системы. Из-за таких особенностей биотрансформации и высокой связи с белками плазмы крови препараты-пролекарства второго поколения увеличивают риск гепатотоксичности и кумуляции (накопления). Вследствие чего требуется коррекция дозы и возникают противопоказания к применению у лиц с сопутствующими заболеваниями печени и почек.

Важно также учитывать, что при их использовании происходит накопление в организме других, одновременно назначаемых лекарств, трансформирующихся CYP, что повышает риск возникновения нежелательных эффектов. Такое взаимодействие усиливает блокаду калиевых каналов проводящей системы сердца, что приводит к задержке реполяризации и удлинению интервала QT, при этом возникает риск развития фатального нарушения ритма сокращения желудочков (тахикардия типа «пируэт») и их фибрилляции. Стоит подчеркнуть, что частота таких осложнений не столь велика и зависит от дозы препарата, а также является неодинаковой для разных представителей антигистаминных средств второго поколения. Тем не менее, из-за потенциальной кардиотоксичности вышеупомянутый терфенадин в 1997 г. был запрещен в США.

Несовершенство метаболизируемых лекарственных средств продиктовало необходимость в дальнейших исследованиях их фармакологически активных метаболитов, которые показали, что сила и длительность действия последних может быть в разы выше по сравнению с исходным препаратом. Также было установлено, что метаболиты имеют все те же преимущества перед H1-блокаторами первого поколения, но отличаются от метаболизируемых препаратов второго поколения рядом положительных свойств, среди которых можно отметить следующие:

17

•Не являются пролекарствами (первично активны), поэтому эффект развивается быстрее, уменьшается нагрузка на печень, а применение с другими лекарственными средствами становится более безопасным;

•У них отсутствует значимое влияние на интервал QT и минимизировано кардиотоксическое действие;

•Они обладают более выраженным воздействием на позднюю стадию аллергической реакции. Уменьшают экспрессию молекул адгезии и тормозят выделение медиаторов системного аллергического воспаления;

•Имеют меньший объем распределения, вследствие чего практически не накапливаются в тканях и внутри клеток;

•В терапевтических дозах не оказывают неблагоприятного влияния на ЦНС, а также негативного действия на когнитивные и психомоторные функции (за редкими исключениями в случае индивидуальной непереносимости).

Стоит отметить, что не смотря на те или иные положительные свойства, каждый препарат имеет как сильные, так и слабые стороны. Именно поэтому следует подходить к выбору лекарственного средства учитывая: его клинико-фармакологическую характеристику; характер патологии пациента, наличие у него сопутствующих заболеваний и непереносимости лекарств; возраст и генетические особенности больного; перечень одновременно назначаемых ЛС.

Также нужно контролировать эффективность и безопасность терапии. Хоть зачастую это субъективные ощущения пациента (помогло или не помогло; есть эффект, но развивается побочное действие) всё же необходимо уметь правильно (объективно) интерпретировать это изменение состояния больного с учетом лечебных эффектов и нежелательных реакций препаратов, на основании чего принимать решение о дальнейшем ходе лечения.

Метаболизируемые препараты

Лоратадин

В начале 60-х годов прошлого столетия появилась идея разработки антигистаминного лекарственного средства нового поколения не имеющего седативного действия. На его создание ушло более двадцати лет и в 1980 г. был получен патент на химическое вещество лоратадин. Клиническое применение препарата началось в 1988 г., после того как он прошел ряд масштабных исследований. По химической структуре близок к ципрогептадину и кетотифену. Является блокатором H1- рецепторов длительного действия (до 24 ч). Эффект развивается через 30-50 мин., достигая максимума спустя 8-12 ч. Не проникает через ГЭБ, хотя при передозировке и в случаях индивидуальной непереносимости

способен оказывать седативное и антихолинергическое действие. Одновременное применение с ингибиторами системы цитохрома (эритромицин, грейпфрут) приводит к значительному повышению концентрации лоратадина в плазме крови, что в свою очередь может усилить побочное действие препарата. Однако кардиотоксичность, характерная для терфенадина и астемизола, практически не наблюдается.

Лоратадин обладает рядом уникальных особенностей, основными из которых являются: подавление релиза гистамина и лейкотриена С4, путем снижения трансмембранного переноса ионов Са2+ (стабилизация тучных клеток и базофилов); ингибирует развитие аллергического воспаления угнетая процессы связанные с активацией фактора транскрипции NF-kB, вследствие чего снижается экспрессия, продукция, а также высвобождение цитокинов, хемокинов и различных факторов (GM-CSF, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, RANTES, TNF-α, NO, ICAM-1, E-селектина, LFA-1, IFN-γ); высокий объем распределения (119 л/кг), благодаря которому препарат легко проникает и накапливается в тканях, клетках, грудном молоке (данная особенность в большинстве случаев не является положительной). Основной метаболит (дезлоратадин) фармакологически активен и в большей степени чем исходное соединение отвечает за клинический эффект. Тахифилаксия при использовании препарата развивается крайне редко.

18

Рупатадин

Рупатадин был введен в клиническую практику в 2003 г. Является селективным блокатором периферических Н1-рецепторов (рис. В), обладающим дополнительными свойствами. Классифицируется как неседативный препарат второго поколения, но способен вызывать сонливость (10% случаев). Проходит метаболизм системой цитохрома печени, в результате которого образуются активные метаболиты, главный из которых дезлоратадин. Поэтому следует избегать одновременного применения с ингибиторами CYP. Данные по кардиотоксичности разнятся, но склоняются к отсутствию значимого влияния на сердечную функцию, хотя в некоторых авторитетных источниках оно было описано. Антихолинергические эффекты выражены минимально.

Отличительная особенность препарата состоит в блокаде рецепторов PAF (ФАТ) и предупреждении его эффектов (смотри «вновь синтезирующиеся медиаторы тучных клеток»). В остальном спектр действия схож с таковым у лоратадина, по-видимому, за счет подобия структурных формул препаратов. Угнетает активацию транскрипционного фактора NF-kB, тем самым подавляет хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, а также экспрессию молекул их адгезии. Тормозит дегрануляцию тучных клеток. Всё это приводит к снижению высвобождения гистамина, лейкотриена С4 и цитокинов (IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-α). На рынке Украины рупатадин представлен в виде раствора для перорального применения.

19

Минимально метаболизируемые препараты

Биластин

В настоящее время биластин является, пожалуй, новейшим и наиболее уникальным по химическому строению антигистаминным средством второго поколения. С 2010 г. препарат одобрен к применению в качестве селективного блокатора периферических H1-рецепторов, обладающего минимальной аффинностью к другим типам рецепторов (не имеет клинически значимого воздействия на них).

Он отличается рядом уникальных особенностей: не влияет на систему цитохрома P450 и практически не

метаболизируется (95% дозы выводится в неизмененном виде), однако его фармакокинетика начинает варьировать при одновременном приеме с пищей и соками (биодоступность снижается на 30%), а таже лекарственными средствами, конкурирующими с ним на уровне белков-переносчиков (увеличивают максимальную концентрацию биластина, повышая вероятность развития побочных эффектов); практически не проникает через ГЭБ (благодаря высокой молекулярной массе, химическому строению (биполярен), эффлюксу (выведению) Р-гликопротеином), отчего относится к неседативным препаратам; не оказывает значимого негативного действия на сердечную функцию (кроме редких индивидуальных случаев); тормозит высвобождение гистамина, IL-4, TNF-α из тучных клеток. Терапевтический эффект наблюдается спустя час после перорального приема и сохраняется в течение суток. Наряду с рупатадином отпускается по рецепту.

Активные метаболиты

Фексофенадин

21

Фексофенадин синтезирован в 1993 г. и является активным метаболитом терфенадина. Однако отличается от последнего более благоприятным профилем безопасности. За счет селективной блокады H1-рецепторов не воздействует на другие типы рецепторов (М-ХР, 5НТ, D, α-адреновые). С трудом проникает через ГЭБ (по тем же причинам что и биластин), поэтому не оказывает угнетающего влияния на ЦНС, следовательно сонливость и снотворный эффект для него не характерны (за исключением индивидуальных случаев). Препарат практически не подвергается метаболизму в печени (85-90% вещества выводится в исходном виде). Но стоит обратить внимание на то, что одновременное применение с ингибиторами транспортных систем (в частности Р- гликопротеина) может повышать уровень фексофенадина в плазме. Пища и соки существенно влияют на его биодоступность, а также концентрацию в крови.

Несмотря на это благодаря высокому терапевтическому индексу и низкому объему распределения он редко вызывает побочные реакции, в том числе со стороны кардиомиоцитов (практически не блокирует К+ каналы, незначительно удлиняет интервал QT). Наряду с другими антигистаминными средствами второго поколения препятствует дегрануляции медиаторов аллергии из тучных клеток и подавляет воспалительный процесс (уменьшает выделение провоспалительных факторов, угнетает хемотаксис и адгезию клеток воспаления, ингибирует сигнальный путь NF-kB). Терапевтический эффект развивается быстро (спустя 60 мин.) и сохраняется на протяжении 24 ч.

Дезлоратадин

Дезлоратадин это активный метаболит лоратадина и рупатадина. Используется в клинической практике с 2001 г. Он относится к высокоселективным блокаторам переферических Н1-рецепторов (рис. А, желтый цвет). При пероральном приеме эффект наступает спустя 30 минут и длится больше суток (вследствие длительного периода полувыведения, который составляет около 27 часов). Одновременный прием пищи или соков не влияет на всасывание и биодоступность препарата. В незначительной степени может ингибировать CYP, при этом не является субстратом для Р-гликопротеина. Стоит отметить, что хоть повышение концентрации дезлоратадина при лекарственном взаимодействии возможно, но из-за высокого терапевтического индекса побочные реакции развиваются на этом фоне редко. Ещё одним интересным фактом является наличие у данного лекарственного средства собственного активного метаболита - 3-гидроксидеслоратадина.

Дезлоратадин с трудом проникает через ГЭБ, поэтому редко вызывает седативный и снотворный эффекты. Однако при его применении существует риск психомоторной гиперактивности (злость, агрессия, возбуждение, кошмарные сновидения). В больших концентрациях способен оказывать антихолинергическое действие. На интервал QT и сердечную функцию клинически значимого влияния не оказывает (за исключением индивидуальных случаев). Как и другие антигистаминные препараты второго поколения, а в некоторых аспектах сильнее, подавляет аллергическое воспаление (см. лоратадин). Тормозит выделение медиаторов из тучных клеток (в т.ч. простагландина D2).

Цетиризин

22

Цетиризин является активным метаболитом гидроксизина (снотворное средство). Представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров, из которых левовращающий проявляет основное антигистаминное действие. Запатентован в 1981 г., а клиническое применение началось с 1987 г. Избирательно блокирует периферические Н1-рецепторы. Характеризуется быстрым началом действия и достижением максимальной концентрации в плазме крови (около часа). Незначительно проникает через ГЭБ вследствие особенностей химического строения молекулы и очень низкого объема распределения (0.5 л/кг), благодаря чему седативное действие наблюдается реже по сравнению с препаратами первого поколения, но чаще чем у некоторых АГП второй генерации. В терапевтических дозах не оказывает значимого влияния на другие типы рецепторов, хоть иногда антихолинергические и антисеротонинергические свойства всё же проявляются. Кардиотоксичность практически отсутствует.

Препарат не метаболизируется системой цитохромов Р450, но подвергается окислению и конъюгации в печени. Выводится из организма главным образом с мочой (70-85%) в неизмененном виде. Продолжительность эффекта составляет не менее 24 часов. Пища не влияет на его биодоступность, однако задерживает время наступления максимальной концентрации и снижает её на 23%.

Цетиризин ингибирует аллергическое воспаление регулируя вовлечение в патологический процесс провоспалительных клеток (особенно эозинофилов), медиаторов и факторов. Подавляет сигнальный путь NFkB. Снижает концентрацию лейкотриенов, но не предотвращает активацию тучных клеток. Также имеются данные о тормозящем влиянии препарата на цитотоксичность тромбоцитов вызванную ФАТ.

Стереоизомеры

Левоцетиризин

Левоцетиризин это более активный левовращающий энантиомер цетиризина, одобренный к применению с 2002 г. Является селективным блокатором Н1-рецепторов, сродство к которым у него в два раза выше, чем у рацемата. Препарат быстро всасывается, причем биодоступность составляет практически 100 %, однако одновременный прием пищи уменьшает его максимальную концентрацию и время её достижения. Начало действия в некоторых случаях отмечается уже через 12 минут и может сохранятся в течение двух дней. Практически не метаболизируется системой CYP и выводится преимущественно почками в неизмененном виде (85% дозы). Из-за низкого объема распределения (0.4 л/кг), а также особенностей строения слабо проникает через ГЭБ. В терапевтических дозах не оказывает значимого влияния на другие типы рецепторов и интервал QT. Однако при индивидуальной чувствительности способен вызывать сонливость, тахикардию, задержку мочи и тому подобные нежелательные явления.

Механизмы противоаллергического действия в целом схожи с таковыми у других АГП второго поколения. Левоцетиризин препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов из них, подавляет сигнальный путь NF-kB, тормозит активацию провоспалительных клеток (эозинофилов), снижает концентрацию молекул адгезии.

23

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/