3 курс / Патологическая анатомия / Атаман_А_В_Патологическая

16.23. Что такое “пластмассовый” канцерогенез? В чем его особенности?

В эксперименте было показано, что после имплантации пластмас­ совых пластинок под кожу в этом участке часто развивается злокаче­ ственная опухоль. Данное явление получило название “п л а с т м а с ­ с о в о г о ” к а н ц е р о г е н е з а . Были установлены следующие его за­ кономерности.

1. Для возникновения опухоли материал, из которого сделаны пла­ стинки, не имеет особого значения. Этому выводу послужили результаты исследования многих веществ, среди которых целлофан, полиэтилен, тефлон, стекло, золото, платина и др. Если из вещества сделать пластин­ ку и имплантировать ее — опухоль есть, если пластинку измельчить и ввести в ткань полученный порошок —опухоль не развивается.

2.Решающее значение имеет размер пластинки. Опухоль возника­ ет при имплантации пластинок размерами не менее 0,5x0,5 см.

3.Пластинка должна быть сплошной, т.е. не иметь отверстий (перфораций).

В соответствии с одной из гипотез, вокруг пластинки образуется соединительнотканная капсула, среди коллагеновых волокон которой находятся единичные клетки. Они оказываются оторванными от дру­ гих клеток и посылаемых ими сигналов, регулирующих интенсивность пролиферативных процессов. В связи с этим создаются условия, кото­ рые способствуют перерождению нормальных клеток в опухолевые.

16.24. Кем и в каких экспериментах была доказана роль ви­ русов в возникновении опухолей?

Экспериментальными доказательствами вирусного происхождения опухолей считается их возникновение после введения животным бес­ клеточных фильтратов опухолевой ткани. Такие фильтраты готовят из суспензии опухолевых клеток, пропуская ее через

168

Рис.55. Перевивка опухоли клеточным и бесклеточным мате­ риалом:

а — клеточная перевивка; 6 — перевивка фильтратом, не содержащим клеток

В1934 г. Б.Люке обнаружил в ядрах раковых клеток почек лео­ пардовой лягушки тельца-включения, напоминающие таковые при ви­ русных инфекциях. Затем он воспроизвел опухоль введением живот­ ным высушенного экстракта опухолевых клеток.

В1936 г. Дж.Биттнер открыл “фактор молока” (фактор Биттне­ ра), который вызывал рак молочных желез у мышей. Дальнейшие ис­ следования показали, что этот фактор является вирусом, передающим­ ся от матери детенышам с молоком.

В1951 г. Л.Гросс впервые воспроизвел лейкоз у мышей введением бесклеточных фильтратов опухолевых клеток новорожденным живот­ ным. Эти исследования доказали возможность вирусной этиологии злокачественных опухолей и у представителей млекопитающих.

16.25. Какие ДНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека?

К онкогенным ДНК-содержащим вирусам относятся:

а) папова-вирусы. Они вызывают развитие у животных трех видов опухолей: папилломы, полиомы и опухоли, возникающей под действи­ ем вакуолизирующего вируса SV-40;

б) аденовирусы. Онкогенными для животных являются аденови­ русы 12, 18 и 31-го типов;

в) герпес-вирусы, в частности, вирус Эпштейна-Барр.

Что касается человека, то в одних случаях доказано, а в других есть основания полагать, что причиной некоторых опухолей являются: а) вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркита, назофаринге­ альный рак); б) вирус гепатита В (может быть причиной рака печени);

169

в) вирус папилломы человека (вызывает доброкачественные опухоли кожи, женских гениталий, гортани).

16.26. Какие РНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека?

Все онкогенные РНК-содержащие вирусы относятся к семейству ретровирусов. Общим их свойством является наличие в вирусном ге­ номе гена, кодирующего структуру фермента ревертазы, известного еще как обратная транскриптаза, или РНК-зависимая ДНК-полиме- раза. Этот фермент обеспечивает синтез двуспиральной ДНК на мат­ рице односпиральной РНК. Вследствие этого образуется ДНК-копия ретровируса, которая получила название ДНК-провируса.

В зависимости от онкогенности ретровирусы разделяют на две группы.

I, Остротрансформирующие ретровирусы. Очень онкогенны, вы­ зывают развитие опухолей после короткого латентного периода. Эти вирусы имеют в своем геноме онкоген, поэтому в основе трансформа­ ции клеток в опухолевые лежит эпигеномный механизм. К указанной группе, в частности, относятся вирусы острых лейкозов у птиц, мышей

исаркомы Рауса у кур.

II. Медленнотрансформирующие ретровирусы. Вызывают разви­ тие опухолей после длительного латентного периода. Эти вирусы не имеют в своем составе онкогена, поэтому основной механизм их трансформирующего действия — мутационный. К вирусам этой груп­ пы относятся вирусы лимфолейкозов.

Онкогенным ретровирусом человека является вирус Т-клеточтй лимфомы-лейкемии. Он передается от человека человеку при длитель­ ных интимных контактах, переливании крови. Следует отметить, что этот лимфотропный вирус имеет большое сходство с вирусами имму­ нодефицита человека (ВИЧ), вызывающими СПИД.

16.27. Назовите этапы вирусного онкогенеза.

I.Рецепция вируса. Происходит взаимодействие вирусной частицы

сопределенными структурами плазматической мембраны клетки (ре­ цепторами). Отсутствием соответствующих рецепторов объясняется видовой иммунитет к вирусной инфекции.

II. Раздевание и проникновение вируса в клетку (интернализация). III. Объединение (интеграция) вирусного генома с геномом клетки.

Это центральный и обязательный этап вирусного онкогенеза. В случае ДНК-содержащих онковирусов происходит встраивание вирусной ДНК

вДНК клетки, в случае РНК-содержащих вирусов — встраивается ДНК-провирус, образующийся под влиянием фермента ревертазы.

IV. Постоянное пребывание (персистенция) вируса в геноме клет­

170

ки. При этом вирус размножается вместе с клеткой. Такое течение ви­ русной инфекции называется абортивным. Абортивное течение явля­ ется непременным условием превращения клетки в опухолевую под влиянием вируса.

V.Трансформация клетки. VI. Промоция.

VII. Опухолевая прогрессия (см. вопр.16.19 и 16.20).

16.28.Назовите факторы, от которых зависит трансфор­ мирующее действие вирусов на клетку.

I.Факторы, которые определяются свойствами вируса. К ним, в

впроцессе размножения и формирования вирусных частиц утратили часть своего генома. Они способны проникать в клетку и объединять­ ся с ее геномом, однако не способны к репродукции. В этом случае единственно возможным вариантом вирусной инфекции является ее абортивное течение, которое и увеличивает вероятность трансформа­ ции клетки под влиянием структурно дефектных вирусов.

Кроме того, для механизмов онкогенного действия вирусов имеет значение наличие или отсутствие в их геноме вирусного онкогена.

II. Факторы, которые определяются свойствами клеток. К ним относятся наличие соответствующих рецепторов на поверхности кле­ ток, период клеточного цикла, во время которого вирус попадает в клетку. Интеграция генома вируса с геномом клетки возможна только

всинтетическую фазу (фазу S) или в период, непосредственно пред­ шествующий ей (конец фазы G,). Этим, в частности, объясняется то обстоятельство, что высокодифференцированные клетки, которые ут­ ратили способность к делению, являются устойчивыми к действию онкогенных вирусов.

Кроме того, клетка становится чувствительной к онкогенным ви­ русам, если в ней отсутствуют условия для синтеза всех белков вирус­ ной частицы. В таких условиях невозможна репродукция вируса и ви­ русная инфекция протекает по абортивному типу, при котором увели­ чивается вероятность трансформации клетки. Подобное явление полу­ чило название функциональной дефектности вируса.

16.29.Что такое вирусные онкогены?

В и р у с н ы е о н к о г е н ы — это гены вируса, с функционирова­ нием которых связано превращение нормальных клеток в опухолевые. Белки — продукты вирусных онкогенов — нарушают регуляцию про­ цессов клеточного деления и таким образом вызывают трансформацию клетки (эпигеномный механизм канцерогенеза).

171

16.30. Что такое протоонкогены?

П р о т о о н к о г е н ы — это собственные гены клеток, которые не­ сут информацию о структуре белков, принимающих участие в регуля­ ции клеточного деления. Протоонкогены являются клеточными анало­ гами вирусных онкогенов.

Считают, что вирусные онкогены представляют собой протоонко­ гены, попавшие в геном вирусов в результате длительной эволюции последних. Это объясняется тем, что вирусы, проходя через клетки, могут “воровать”, т.е. прихватывать с собой клеточные гены.

Протоонкогены есть во всех клетках. Однако в одних клетках они всю жизнь репрессированы, т.е. “молчат”, в других они “работают” только в период эмбриогенеза, а в остальных — функционируют в со­ ответствии с поступающими регуляторными сигналами.

16.31. Как классифицируют вирусные онкогены и протоонко­ гены?

В зависимости от продуктов, информацию о которых несут онко­ гены вирусов и протоонкогены клеток, их делят на следующие группы (рис. 56).

Факторы роста — ©

шуу//ууууууууу//у/уууууууш

Рис.56. Продукты протоонкогенов и вирусных онкогенов

172

1. Онкогены, кодирующие факторы роста или их аналоги. Например, sis-онкоген вируса саркомы обезьян и аналогичный

протоонкоген клеток кодируют структуру фактора роста тромбоцитарного происхождения.

2. Онкогены, кодирующие клеточные рецепторы к факторам роста.

Например, онкоген вируса лейкоза кур erb-B несет информацию о видоизмененном рецепторе к эпидермальному фактору роста.

3. Онкогены, кодирующие тирозинспецифические протеинкиназы.

Примером может служить scr-онкоген вируса саркомы Рауса и соответствующий протоонкоген клеток.

4. Онкогены, кодирующие структуру белков, переносящих инфор­ мацию от рецепторов плазматической мембраны клетки к ядру.

Примером является ras-онкоген вируса саркомы крыс, несущий информацию о цитоплазматическом ГТФ-связывающем белке.

5.Онкогены, кодирующие структуру ядерных белков-регуляторов.

Кним, в частности, относится mic-онкоген вируса миелоцитоза кур. Продукты вирусных онкогенов являются аналогичными продук­

там протоонкогенов, т.е. собственным белкам клеток, принимающим участие в регуляции клеточного деления. Однако есть и некоторые от­ личия, связанные с различиями в структуре вирусных онкогенов и протоонкогенов. Именно эти различия делают продукты вирусных он­ когенов собственно онкогенными для клетки.

16.32. Что такое клеточные онкогены? Назовите основные механизмы превращения протоонкогенов в клеточные онко­ гены.

К л е т о ч н ы е о н к о г е н ы (трансформирующие гены) — это протоонкогены, которые приобрели способность трансформировать клетку, т.е. превращать ее в опухолевую. Перенос таких генов в дру­ гие, здоровые клетки вызывает трансформацию последних.

В настоящее время доказано существование следующих механиз­ мов превращения протоонкогенов в клеточные онкогены.

I. Дерепрессия протоонкогена. Может произойти либо в резуль­ тате нарушения структуры, а следовательно, и функции соответст­ вующего антионкогена, либо вследствие мутаций в генах-репрессорах, блокирующих деятельность (экспрессию) протоонкогена.

И. Повышение экспрессии протоонкогена. Наблюдается тогда, ко­ гда белок — продукт протоонкогена образуется и в норме, однако его очень мало. Под влиянием определенных генетических факторов образо­ вание такого продукта иногда существенно повышается. Указанное явле­ ние может быть обусловлено следующими конкретными механизмами:

173

а) амплификация генов (увеличение количества их копий); б) хромосомные мутации — транслокации;

в) влияние вирусных промоторов и усилителей (так действуют ретровирусы, не имеющие в своем составе онкогена);

г) влияние мигрирующих генов самой клетки (транспозонов).

III. Качественные изменения протоонкогена, вызывающие обра­ зование видоизмененного продукта. Эти изменения, как правило, обу­ словлены точечными мутациями протоонкогена.

16.33. Что такое антионкогены?

А н т и о н к о г е н ы — это клеточные гены, продукты которых вы­ зывают репрессию протоонкогенов.

Потеря антионкогенов (делеция) или мутации в них, приводящие к образованию неактивных продуктов, могут иметь своим следствием дерепрессию протоонкогенов и трансформацию клетки, т.е. образова­ ние злокачественной опухоли.

16.34. Какие молекулярные механизмы могут лежать в ос­ нове вирусного онкогенеза?

I. Продукты вирусного онкогена нарушают регуляцию клеточного деления и таким образом вызывают трансформацию клетки. Такой ме­ ханизм получил название э п и г е н о м н о г о . Он реализуется в случае действия вирусов, содержащих в своем геноме онкогены. С этим меха­ низмом, в частности, связано влияние на клетки остротрансформирующих ретровирусов.

Рис.57. Механизмы канцерогенеза

174

II.Под действием промоторов и усилителей вирусов, внедрившихся

вгеном клетки, происходит активация собственных протоонкогенов, и

они превращаются в клеточные онкогены, трансформирующие клетку. Это так называемый м у т а ц и о н н ы й механизм вирусного канцероге­ неза. Он проявляется при действии вирусов, лишенных онкогенов, в ча­ стности, медленнотрансформирующих ретровирусов (рис. 57).

16.35. С какими молекулярными механизмами может быть связан канцерогенез, вызванный действием химических и физических факторов?

При действии химических и физических канцерогенных факторов возможны следующие молекулярные изменения, приводящие к пре­ вращению клетки в опухолевую.

1.Точечные мутации протоонкогенов.

2.Мутации антионкогенов, регулирующих экспрессию протоонко­

генов.

3.Хромосомные аберрации.

4.Образование дефектных вирусов, вследствие чего они получают онкогенные свойства.

5.Влияние на системы естественной и специфической противо­ опухолевой резистентности, в частности, развитие состояния иммуно­ депрессии.

Таким образом, значение химических и физических факторов как факторов канцерогенеза может состоять в том, что они влияют: а) на клетки, вызывая образование клеточных онкогенов из протоонкогенов (мутационный механизм канцерогенеза); б) на вирусы, изменяя их структуру и свойства; в) на организм в целом, нарушая механизмы противоопухолевой защиты.

16.36.Назовите особенности роста злокачественных опу­ холевых клеток в условиях in vitro.

1. Отсутствие контактного торможения.

Нормальные клетки в культуре делятся до тех пор, пока не обра­ зуется монослой, покрывающий дно сосуда. При этом деление пре­ кращается (контактное торможение).

Опухолевые клетки размножаются все время, образуя многослой­ ную структуру (контактное торможение отсутствует).

2. Способность к делению без прикрепления к какой-либо поверхности. Опухолевые клетки, в отличие от нормальных, могут делиться,

плавая в жидкости и сохраняя сферическую форму.

3. Для роста опухолевых клеток не обязательно наличие в среде

сыворотки крови.

175

Деление нормальных клеток требует наличия в культуральном растворе не только питательных веществ и кислорода, но и сыворотки крови в концентрации от 10 до 30%. Считают, что последняя содержит белки, которые являются факторами роста для нормальных клеток.

4. Иммортилизация (бессмертие) — отсутствие предела клеточно го деления.

Нормальные клетки в культуре после определенного числа пере­ садок из сосуда в сосуд постепенно утрачивают способность к деле­ нию, культура стареет и клетки в конце концов погибают. Существует так называемый лимит Хейфлика — генетически запрограммированное максимальное количество делений, которое может осуществить клетка.

В опухолевых клетках лимит Хейфлика отсутствует, их деление при создании соответствующих условий не имеет предела.

16.37. Назовите основные особенности роста злокачествен­ ных опухолей in vivo.

1.Моноклоналъностъ происхождения. Опухоль растет “сама из се­ бя”, т.е. происходит из одной трансформированной клетки. Другие ря­ дом расположенные клетки в процесс опухолевого перерождения не вовлекаются.

2.Автономность роста — независимость роста опухоли от регу­ ляторных влияний организма (нервной системы, гормонов, факторов роста, ингибиторов пролиферации). Для некоторых опухолей такая ав­ тономность не абсолютна, а относительна.

3.Анаплазия — приобретение опухолевыми клетками свойств, ха­ рактерных для эмбрионального этапа развития организма. Другими словами, опухолевые клетки своими структурными, функциональны­ ми, биохимическими, иммунологическими свойствами напоминают эмбриональные клетки.

4.Появление в опухолевых клетках большого количества хромо­ сомных аберраций. В клетках злокачественной опухоли закономерно встречаются такие виды хромосомных нарушений, как транслокация, делеция, инверсия, дупликация (подробно см. разд.6).

5.Опухолевая прогрессия (см. вопр.16.19 и 16.20).

6.Инвазивность.

7.Метастазирование.

16.38.С какой скоростью растут злокачественные опухоли? Какими факторами она определяется?

Теоретические расчеты показали, что при условии, когда все опу­ холевые клетки постоянно делятся, можно выделить два периода раз­ вития опухоли.

176

Первый — это период от появления одной опухолевой клетки до образования опухоли, которая содержит 10® клеток. Для этого необхо­ димо 30 удвоений, т.е. 90 сут. Масса такой опухоли составляет при­ близительно 1 г — это минимальная по величине опухоль, которую можно обнаружить в организме с помощью современных методов ис­ следования.

Второй период — это период, во время которого количество кле­ ток в опухоли возрастает от 109 до 1012. Для этого необходимо только 10 удвоений, т.е. 30 сут. Масса опухоли в конце второго периода должна составлять около 1 кг — это максимально возможная по вели­ чине злокачественная опухоль, еще совместимая с жизнью.

Однако в естественных условиях скорость роста опухоли значитель­ но меньше, потому что не все клетки делятся, а многие погибают. На скорость роста злокачественной опухоли влияют следующие факторы.

1.Продолжительность митотического цикла опухолевых клеток. Для большинства из них она составляет от 20 до 60 ч.

2.Величина пролиферативного пула (ростовой фракции) — пока­ зателя, отражающего процент клеток опухоли, которые пребывают в состоянии деления. В некоторых опухолях он достигает 30%.

3.Скорость гибели опухолевых клеток. Она довольно большая. Есть опухоли, в которых на 100 вновь образованных клеток приходит­ ся 80-90 погибших.

Причинами гибели клеток в опухоли являются: а) дефицит пита­ тельных веществ; б) высокая чувствительность к действию повреж­ дающих факторов; в) уничтожение защитными противоопухолевыми системами организма.

16.39.Какими нарушениями обмена веществ характеризу­ ются злокачественные опухоли?

I.Нарушения белкового обмена. В клетках злокачественной опу­ холи извращается биосинтез белков: исчезают многие собственные белки, в частности, некоторые поверхностные антигены, в то же время появляются не свойственные клеткам белки вирусного и эмбриональ­ ного происхождения, ферменты эктопического синтеза гормонов. В

опухолевой ткани уменьшается интенсивность катаболизма белков, нарушается образование некоторых необходимых опухоли аминокис­ лот, в частности L-аспарагина. Поскольку опухоль интенсивно погло­ щает из крови огромное количество аминокислот, ее называют “ловуш­ кой” азота.

II. Нарушения углеводного обмена. Для злокачественной опухо­ ли характерны низкая интенсивность тканевого дыхания, высокая ак­ тивность гликолиза, ослабленный эффект Пастера. В связи с этим

177